| Project/Area Number |
15H06324
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Tumor biology
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
牧島 秀樹 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40402127)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 骨髄系腫瘍 / ゲノム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度には、MDSおよびMDS関連疾患（MDS/MPN・二次性AML）において、たんぱく質をコードするゲノム領域の体細胞変異をターゲットとして全エクソームシーケンスを行った。これまで解析済の検体に加えて、合計で100例以上を解析したのち、48遺伝子にドライバー変異を発見した。続いて、ドライバー遺伝子に基づいて標的遺伝子深度シーケンスのパネルを作成し、コホートをさらに拡大して体細胞変異を検索した。この際、遺伝子変異の各フェノタイプにおける頻度がエクソームシーケンスと標的シーケンスで再現できるかを確認し、結果の妥当性を確保した。さらに、エクソームおよび標的シーケンスを用いて経時的な解析を行い、①病初期に獲得される変異と進展期に獲得される変異を分類(TET2, DNMT3Aなど)。②サブクローンのうち進展期に腫瘍全体を占めまでに増加する変異を同定（PHF6、IDH2など）。③経過中に治療などにより消失する変異の特徴を検討。④病期が進展しない症例を対照とすることにより、真に病期進行に帰する遺伝子変異を決定した（NRAS, PTPN11）。
全ゲノムシーケンスに関しては体細胞、胚細胞DNAの2ペアをMDSにおいて解析した。初期は、低深度スクリーニング（X20）にて構造異常を含めたスクリーニングを行い、さらに高深度（X30以上）シーケンスにて体細胞変異を確認した。全エクソンシーケンスにより認められた複数の体細胞変異には、シーケンス深度を含めたベイジアンディリクレモデルを当てはめ、多様なクローン構造と腫瘍内多様性を正確に評価した。
以上により、遺伝子解析に基づいて、MDS関連疾患の病態の本質である、ドライバー遺伝子の抽出、腫瘍内多様性および階層性を明らかにすることが可能であった。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(1 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Aberrant DNA methylation is associated with a poor outcome in juvenile myelomonocytic leukemia.2015
Author(s)
Sakaguchi H, Muramatsu H, Okuno Y, Makishima H, Xu Y, Furukawa-Hibi Y, Wang X, Narita A, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Yoshida N, Hama A, Takahashi Y, Yamada K, Miyano S, Ogawa S, Maciejewski JP, Kojima S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Issue: 12
Pages: e0145394-e0145394
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia.2015
Author(s)
Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Townsley D, Sato-Otsubo A, Sato Y, Liu D, Suzuki H, Wu CO, Shiraishi Y, Clemente MJ, Kataoka K, Shiozawa Y, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Nagata Y, Katagiri T, Kon A, Sanada M, Scheinberg P, Miyano S, Maciejewski JP, Nakao S, Young NS, Ogawa S.
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Journal Title
N Engl J Med.
Volume: 373
Issue: 1
Pages: 35-47
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] GATA2 and secondary mutations in familial myelodysplastic syndromes and pediatric myeloid malignancies.2015
Author(s)
Wang X, Muramatsu H, Okuno Y, Sakaguchi H, Yoshida K, Kawashima N, Xu Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Saito S, Nakazawa Y, Masunari T, Hirose T, Elmahdi S, Narita A, Doisaki S, Ismael O, Makishima H, Hama A, Miyano S, Takahashi Y, Ogawa S, Kojima S.
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Journal Title
Haematologica.
Volume: 100
Issue: 10
Pages: 1304-15
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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