ＹＢ－１依存性ＨＥＲ２発現のＥＲαによる制御機構の解明－乳癌の適正化治療を目指し

• Project/Area Number: 15J03033
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor diagnostics
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 柴田 智博 九州大学, 薬学研究院, 学術研究員
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2016: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 乳癌 / YB-1 / HER2 / ERα

Outline of Annual Research Achievements

ERα陽性の乳癌患者は全乳癌患者の60％近くを占め、ERα標的の内分泌治療薬が臨床応用されている。しかし、内分泌治療耐性がんの出現が乳癌治療において大きな難関である。昨年度までに① ERα陽性乳癌細胞で、乳癌のオンコプロテインとして報告されているYB-1発現誘導によりHER2発現を亢進しERα発現を低下させること。② YB-1発現誘導は、ERαのユビキチン化の増加とERαのプロテアソームでの分解を亢進させること。を明らかにした。そこで、本年度は、YB-1発現誘導時の内分泌治療薬とHER2標的薬の治療効果を検討し、以下の点について明らかにすることができた。
［1］ERα陽性乳癌細胞より、親株よりERα標的薬であるfulvestrantに対し約500倍の耐性を示すfulvestrant耐性株を樹立した。耐性株においてYB-1の活性化に加え、ERα発現の減少とHER2発現の上昇が観察された。
［2］耐性株においてERαのプロテアソームでの分解が促進し、安定性が低下していることを明らかにした。さらに、親株及び耐性株についてYB-1発現を抑制した際のERα及びHER2発現を検討した。その結果、YB-1の発現抑制によりERαの発現が上昇しHER2発現が低下した。
［3］Fulvestrant耐性株においてYB-1が耐性に関与するか否か明らかにするため、YB-1発現抑制時のfulvestrant及びlapatinib（EGFR/HER2標的薬）の感受性について検討した。YB-1発現抑制によりfulvestrantに対し感受性となり、lapatinibに対して耐性を示した。
本年度の研究において、YB-1が内分泌治療薬とHER2標的薬の感受性を制御することを明らかにした。さらに、YB-1を標的とすることが内分泌治療薬の耐性克服に貢献できることを示した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Breast cancer resistance to antiestrogens is enhanced by increased ER degradation and ERBB2 expression (2017)
  • Author(s): Tomohiro Shibata, Kosuke Watari, Hiroto Izumi, Akihiko Kawahara, Satoshi Hattori, Chihiro Fukumitsu, Yuichi Murakami, Ryuji Takahashi, Uhi Toh, Ken-ichi Ito, Shigehiro Ohdo, Maki Tanaka, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 77 Issue: 2 Pages: 545-556
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-1593
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 乳癌の新しい抗エストロゲン薬治療抵抗性メカニズム－Y-box binding protein-1 (YB-1)によるERαとHER2の発現制御 (2016)
  • Author(s): 柴田智博、渡公佑、和泉弘人、河原明彦、村上雄一、伊藤研一、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Y-ボックス結合蛋白YB-1活性化と乳癌の内分泌治療抵抗性の獲得―ERαとHER2発現の負と正の制御の関与 (2016)
  • Author(s): 柴田智博、渡公佑、和泉弘人、河原明彦、村上雄一、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 大分県別府市
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Presentation] Direct binding of ERα to YB-1 suppresses HER2 expression in human breast cancer (2015)
  • Author(s): Tomohiro Shibata, Kosuke Watari, Hiroto Izumi, Akihiko Kawahara, Satoshi Hattori, Chihiro Fukumitsu, Yuichi Murakami, Ryuji Takahashi, Uhi Toh, Ken-ichi Ito, Maki Tanaka, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono
  • Organizer: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • Place of Presentation: アメリカ、ボストン
  • Year and Date: 2015-11-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Y-box binding protein-1 (YB-1)によるヒト乳癌のERαとHER2の発現制御と治療適正化 (2015)
  • Author(s): 柴田智博、和泉弘人、河原明彦、渡公佑、村上雄一、伊藤研一、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 愛知県名古屋市
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] ヒト乳癌のY-box binding protein-1 (YB-1)発現はERαとHER2発現を負と正に制御し治療適正化に貢献する (2015)
  • Author(s): 柴田智博、渡公佑、和泉弘人、河原明彦、村上雄一、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • Organizer: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 愛媛県松山市
  • Year and Date: 2015-06-10
• [Remarks] 九州大学大学院 薬学研究院 創薬腫瘍科学講座
  • URL: http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/