ＧＡＰＤＨ凝集阻害を標的とした新規難治性脳疾患治療薬の創製

• Project/Area Number: 15J05838
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Veterinary medical science
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: 板倉 正典 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2015: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 蛋白質凝集 / 酸化ストレス / 脳卒中 / アルツハイマー病

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、酸化ストレスにより凝集体を形成することが知られている解糖系酵素GAPDHに着目し、GAPDH凝集体がアルツハイマー病や脳卒中等の脳新家疾患発症における促進因子として働くという仮説の検証と、GAPDH凝集阻害をターゲットとした新規脳神経疾患治療法の開発を試みている。
最終年度で得られた成果は以下の通りである。
(1)前年度に明らかにしたGAPDH凝集阻害ペプチド GAI-Xの中大脳動脈閉塞（MCAO）モデルにおける有効性をさらに詳細に検討し、以下の結果を得た。・側脳室内投与したGAI-Xは大脳皮質および線条体において、神経細胞特異的に取り込まれることが明らかとなった。・GAI-X側脳室内投与による脳卒中治療効果は、虚血再灌流処置の前投与だけでなく、後投与時においても認められ、そのTherapeutic Time Window は虚血再灌流処置後3～6時間であることが明らかとなった（論文投稿準備中）。
(2)生体内安定性を高めるためにGAI-Xを母核とした非ペプチド性低分子化合物SH-001の合成法を確立し、MCAOモデルにおける有効性の評価を行い、以下の結果を得た。・SH-001の側脳室内投与により脳卒中治療効果が認められた。・SH-001末梢投与（腹腔内投与）による有効性を検討したが、脳卒中治療効果は認められなかった。
以上の結果より、SH-001はGAPDH凝集阻害活性を持つものの、脳内移行性が低く、抹消投与においては十分な治療効果を示さないことが示唆された。今後、SH-001の誘導体合成による、脳内移行性の高いGAPDH凝集阻害剤の創製が期待される。
本補助金により、新規脳卒中治療戦略としてGAPDH凝集阻害が有用であることが明らかとなった。今後、GAPDH凝集阻害剤の脳内移行性を向上させることで、より臨床的な適用方法による有効性が期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase (GAPDH) Aggregation Causes Mitochondrial Dysfunction during Oxidative Stress-induced Cell Death. (2017)
  • Author(s): Nakajima H, Itakura M, Kubo T, Kaneshige A, Harada N, Izawa T, Azuma YT, Kuwamura M, Yamaji R, Takeuchi T.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 292 Issue: 11 Pages: 4727-4742
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.759084
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase Aggregates Accelerate Amyloid-β Amyloidogenesis in Alzheimer Disease. (2015)
  • Author(s): Itakura, M., Nakajima, H., Kubo, T., Semi, Y., Kume, S., Higashida, S., Kaneshige, A., Kuwamura, M., Harada, N., Kita, A., Azuma, Y. T., Yamaji, R., Inui, T., Takeuchi, T.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 290 Issue: 43 Pages: 26072-26087
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.669291
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A novel therapeutic target for stroke by inhibition of GAPDH aggregation (2016)
  • Author(s): Masanori Itakura, Takeya Kubo, Akihiro Kaneshige, Yasu-Taka Azuma, Takatoshi Hikida, Tadayoshi Takeuchi, Hidemitsu Nakajima
  • Organizer: Neuroscience2016
  • Place of Presentation: アメリカ サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) aggregates contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease (2016)
  • Author(s): Masanori Itakura, Hidemitsu Nakajima, Syusaku Higashida, Yuko Semi, Takeya Kubo, Yasu-Taka Azuma, Tadayoshi Takeuchi
  • Organizer: 第89回日本薬理学会 本会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター（神奈川）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] Glycelaldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) aggregates contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease via the acceleration of Aβ amyloidogenesis (2015)
  • Author(s): Masanori Itakura, Hidemitsu Nakajima, Takeya Kubo, Yuko Semi, Satoshi Kume, Syusaku Higashida, Akihiro Kaneshige, Akinori Kita, Keishi Sato, Yasu-Taka Azuma, Takashi Inui, Tadayoshi Takeuchi
  • Organizer: Neuroscience2015
  • Place of Presentation: McCormick Place, Chicago, America
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルツハイマー病の病態形成にGAPDH凝集体が関与する (2015)
  • Author(s): 板倉正典、中嶋秀満、東田周作、瀬見優子、久保岳也、東 泰孝、竹内正吉
  • Organizer: 第158回日本獣医学会
  • Place of Presentation: 北里大学（青森県）
  • Year and Date: 2015-09-07