アフリカ睡眠病治療薬を志向したアクチノアロライド類の全合成と構造活性相関研究

• Project/Area Number: 15J10769
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 千成 恒 北里大学, 感染制御科学府, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 全合成 / バーチ還元 / 光延反応 / マクロエーテル化 / 収束的合成 / アクチノアロライド / トリパノソーマ症 / 収束的全合成 / 誘導体合成 / 構造活性相関

Outline of Annual Research Achievements

北里生命科学研究所におけるフィジコケミカルスクリーニングによって放線菌Actinoallomurus fulvus MK10-036株培養液中より単離されたactinoallolide Aはin vitroにおいて既存薬に匹敵する非常に強い抗トリパノソーマ活性を示すことが分かっている。そこで我々は、抗トリパノソーマ薬創製を目的とし、actinoallolideをリード化合物とした創薬研究を展開してきた。その中で最も基盤である天然物の全合成に着手した。
複雑な天然物の合成において、電子豊富な４置換ベンゼンからβ-ケトエステルへと導く変換法はこれまでに報告例がなかったため、まず初めに単純なモデル基質を用いた本反応の検討を行った。その結果、４置換ベンゼンのバーチ還元に続く、オゾン分解を行うことで、高収率でβ-ケトエステルを構築する条件を見出した。そこで次に、本反応の実際の全合成中間体への適用を検討した。
前年度までに合成を完了した全合成中間体を用いて、バーチ還元を行ったところ、望むベンゼン環部分の還元は進行しなかったものの、不要なアリルアルコールの除去とPMPアセタールの脱保護が進行し、化合物2が得られた。しかしながら、同時に環状カーボネート部位のオレフィンへの変換が起こることが判明した。
種々検討の結果、バートンマッコンビー脱酸素化を用いることで、アリルアルコールの除去を行った後、環状カーボネート部位の脱保護に続く、アセトニドによるジオールの保護を行った基質を用いて、種々の条件によるバーチ還元の検討を行った。未だ、満足のいく結果は得られていないが、所望のエノールエーテルを構築した化合物が得られる条件を見出しており、本知見を活かすことで今後Actinoallolide Aの全合成が達成されることを期待する。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Towards the total synthesis of the anti-trypanosomal macrolide, Actinoallolides: construction of a key linear intermediate (2016)
  • Author(s): Jun Oshita, Yoshihiko Noguchi, Akito Watanabe, Goh Sennari, Shogo Sato, Tomoyasu Hirose, Daiki Oikawa, Yuki Inahashi, Masato Iwatsuki, Aki Ishiyama, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 57 Issue: 3 Pages: 357-360
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.12.022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有する Actinoallolide Aの全合成研究 (2018)
  • Author(s): 渡邊彰人、野口吉彦、廣瀬友靖、佐藤翔悟、千成 恒、岩月正人、稲橋佑起、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide Aの全合成研究 (2017)
  • Author(s): 渡邊彰人、野口吉彦、廣瀬友靖、佐藤翔悟、千成 恒、岩月正人、稲橋佑起、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide Aの全合成研究 (2017)
  • Author(s): 渡邊彰人、野口吉彦、佐藤翔悟、大下 純、千成 恒、廣瀬友靖、及川大輝、稲橋佑起、岩月正人、石山亜紀、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 第10回北里化学シンポジウム
• [Presentation] Progress toward the total synthesis of Actinoallolide A, potent anti-trypanosomal macrolide. (2017)
  • Author(s): 渡邊彰人、野口吉彦、佐藤翔悟、千成 恒、岩月正人、稲橋佑起、廣瀬友靖、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 第112回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 抗マラリア活性を有するPuberulic acid類の多様性指向型合成と構造活性相関研究 (2016)
  • Author(s): 千成 恒、廣瀬友靖、岩月正人、石山亜紀、乙黒一彦、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 抗マラリア活性を有するPuberulic acidの多様性指向型合成と構造活性相関研究 (2015)
  • Author(s): 千成 恒、廣瀬友靖、岩月正人、石山亜紀、乙黒一彦、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 第41回 反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 近畿大学11月ホール、大阪府東大阪市
  • Year and Date: 2015-10-26
• [Presentation] A concise total synthesis of puberulic acid, potent antimalarial agent (2015)
  • Author(s): Goh Sennari, Tomoyasu Hirose, Masato Iwatsuki, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Organizer: ICCA-14
  • Place of Presentation: Galveston Island, Texas, USA
  • Year and Date: 2015-10-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗マラリア活性を有するPuberulic acidの多様性指向型合成と構造活性相関研究 (2015)
  • Author(s): 千成 恒、廣瀬友靖、岩月正人、石山亜紀、乙黒一彦、大村 智、砂塚敏明
  • Organizer: AKPS集会第9回北里化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス、東京都港区
  • Year and Date: 2015-09-26