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内皮細胞由来微小粒子による炎症制御機構の解明と応用

Research Project

Project/Area Number 15J10795
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Integrative animal science
Research InstitutionThe University of Tokyo
Research Fellow 大森 啓介  東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
Project Period (FY) 2015-04-24 – 2018-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords糖尿病網膜症 / SDF-1α / CXCR4 / 血管透過性 / 血管新生 / マクロファージ / PDGFRβ / 腫瘍血管内皮細胞 / リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素 / プロスタグランジンD2 / 癌増殖 / IL-1β / TNFα
Outline of Annual Research Achievements

糖尿病網膜症は糖尿病三大合併症の一つであり、年間3,000人が失明する重篤な視覚障害である。本疾患に対する予防法や根本的な治療法はなく、その開発は急務である。私はマウスに抗Platelet-derived growth factor receptor β(PDGFRβ)抗体を投与して網膜血管壁へのペリサイト集積を阻害することで、糖尿病網膜症モデルを迅速かつ簡便に作製することが出来ることを見出した。本研究ではこのモデルを用い、糖尿病網膜症における内皮細胞の特徴を解析することを目的とした。
生後1日の新生仔マウスに抗PDGFRβ抗体を腹腔投与し、生後8日の網膜組織を免疫染色によって観察したところ、ペリサイト消失に伴って血管壁が拡張・蛇行し、バリア構造が破綻していた。網膜血管内皮における遺伝子発現を網羅的に解析した結果、網膜症の発症に伴って、ケモカインの1つであるStromal cell-derived factor-1α(SDF-1α) の発現が強く誘導されていた。SDF-1αの受容体であるCXCR4の阻害剤の投与は、抗PDGFRβ抗体処置による血管の拡張や血管透過性の亢進、マクロファージの浸潤を有意に抑制した。CXCR4は内皮細胞に多く発現しており、実際に内皮特異的CXCR4欠損マウスでは抗PDGFRβ抗体処置による症状が弱くなっていた。
抗PDGFRβ抗体投与により作成した糖尿病網膜症モデルにおいて、血管内皮で産生されたSDF-1αは内皮のCXCR4受容体を介して遊走・接着シグナルを増強し網膜間質へのマクロファージの浸潤を促していることが分かった。浸潤したマクロファージは種々の炎症性物質を放出し、血管透過性や血管新生を亢進させることで、浮腫や出血といった糖尿病網膜症の病態を進行させることが分かった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究は糖尿病網膜症時の血管内皮に着目して網羅解析を行っており、糖尿病網膜症時の血管の特徴を知ることが出来たため。
網羅解析の結果、網膜症においてSDF-1αが顕著に発現増加し、網膜症の病態進行に関与していることを見出したため。

Strategy for Future Research Activity

今後も引き続き様々な疾患における血管に着目し、正常時との形態的・機能的違いを明らかにすることで、血管を標的とした新規治療標的の探索を行いたい。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report

Research Products

(13 results)

All 2017 2016 2015

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Thromboxane A2 exacerbates acute lung injury via promoting edema formation.2016

    • Author(s)
      Kobayashi Koji, Horikami Daiki, Omori Keisuke, Nakamura Tatsuro, Yamazaki Arisa, Maeda Shingo, Murata Takahisa
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 6 Pages: 32109-32109

    • DOI

      10.1038/srep32109

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Prostaglandin D2 Attenuates Bleomycin-Induced Lung Inflammation and Pulmonary Fibrosis.2016

    • Author(s)
      Kida Taiki, Ayabe Shinya, Omori Keisuke, Nakamura Tatsuro, Maehara Toko, Aritake Kosuke, Urade Yoshihiro, Murata Takahisa
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 11(12)

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0167729

    • NAID

      120006023321

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Histamine Induces Vascular Hyperpermeability by Increasing Blood Flow and Endothelial Barrier Disruption In Vivo.2015

    • Author(s)
      Ashina K, Tsubosaka Y, Nakamura T, Omori K, Kobayashi K, Hori M, Ozaki H, Murata T.
    • Journal Title

      PLos One

      Volume: 9;10(7)

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0132367

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] VEGF-induced blood flow increase causes vascular hyper-permeability in vivo.2015

    • Author(s)
      Ashina Kohei, Tsubosaka Yoshiki, Kobayashi Koji, Omori Keisuke, Murata Takahisa
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 464(2) Pages: 590-5

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.07.014

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Characteristics of tumor endothelial cells2015

    • Author(s)
      Omori Keisuke, Murata Takahisa
    • Journal Title

      Folia Pharmacol. Jpn.

      Volume: 146(3) Issue: 3 Pages: 174-174

    • DOI

      10.1254/fpj.146.174

    • NAID

      130005097941

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Inhibition of SDF-1α/CXCR4 signaling abrogate diabetic retinopathy2017

    • Author(s)
      Keisuke Omori, Yoko Fukushima, Kaori Kunita, Nobutaka Fujii, Yoshitsugu Takabatake, Akiyoshi Uemura, Takahisa Murata
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール(長崎県 長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] SDF-1α-CXCR4シグナルの阻害は糖尿病網膜症を改善する2016

    • Author(s)
      大森啓介、倉田薫里、藤井信孝、植村明嘉、村田幸久
    • Organizer
      第26回日本循環薬理学会
    • Place of Presentation
      信州大学(長野県 松本市)
    • Year and Date
      2016-12-02
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] Tumor endothelial cell-derived prostaglandin D2 inhibits vascular hyper-permeability and angiogenesis2016

    • Author(s)
      Keisuke Omori, Teppei Morikawa, Akiko Kunita, Kosuke Aritake, Yoshihiro Urade, Masashi Fukayama, Takahisa Murata
    • Organizer
      International Vascular Biology Meeting 2016 navbo
    • Place of Presentation
      Boston(United States of America)
    • Year and Date
      2016-10-30
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Tumor endothelial cell-derived prostaglandin D2 suppresses tumor angiogenesis2016

    • Author(s)
      Keisuke Omori, Teppei Morikawa, Akiko Kunita, Kosuke Aritake, Yoshihiro Urade, Masashi Fukayama, Takahisa Murata
    • Organizer
      第2回春季特別血管生物医学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      大阪大学(大阪府 吹田市)
    • Year and Date
      2016-06-03
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] 癌血管内皮細胞から産生されるPGD2は血管新生を抑制する2015

    • Author(s)
      大森啓介、有竹浩介、裏出良博、村田幸久
    • Organizer
      CVMW 2015 心血管代謝週間
    • Place of Presentation
      兵庫県
    • Year and Date
      2015-12-10
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] The anti-inflammatory role of L-PGDS-derived PGD2 in acute lung injury2015

    • Author(s)
      Naoki Toya, Koji Kobayashi, Keisuke Omori, Tatsuro Nakamura, Kosuke Aritake, Yoshihiro Urade, Takahisa Murata
    • Organizer
      American Heart Association Scientific Sessions 2015
    • Place of Presentation
      Florida
    • Year and Date
      2015-11-07
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Tumor endothelial cell-derived prostaglandin D2 suppresses tumor angiogenesis2015

    • Author(s)
      Keisuke Omori, Takahisa Murata
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      愛知県
    • Year and Date
      2015-10-08
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 癌血管内皮細胞から産生されるPGD2は血管新生を抑制する2015

    • Author(s)
      大森啓介、有竹浩介、裏出良博、村田幸久
    • Organizer
      第158回日本獣医学会学術集会
    • Place of Presentation
      岩手県
    • Year and Date
      2015-09-07
    • Related Report
      2015 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-11-26   Modified: 2018-01-16  

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