Comprehensive analysis between transporter-mediated tissue distribution of drugs and their toxicity

• Project/Area Number: 15K08114
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Ritsumeikan University
• Principal Investigator: KATSURA Toshiya 立命館大学, 薬学部, 教授 (10283615)
• Research Collaborator: UESHIMA satoshi
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 薬物動態 / 薬物トランスポーター / 副作用 / 薬物相互作用 / 遺伝子多型 / 組織移行性

Outline of Final Research Achievements

To elucidate the role of drug transporters in pharmacokinetic properties and drug efficacy or toxicity, we examined the effects of transporter inhibitors or genetic polymorphism of drug transporters on pharmacokinetics and toxicokinetics of various drugs. It was demonstrated that decreased function of transporters lead to the changes in blood and tissue concentration of drugs, which in turn causes the adverse reaction of drugs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

多くの薬物では、投与された薬物の血中濃度に依存して効果や副作用が現れる。薬物の血中濃度を規定する因子の一つとして薬物トランスポーターがある。本研究では、阻害薬の併用やトランスポーター遺伝子の変異によってその機能が低下した場合に薬物の血中濃度が上昇し、副作用を引き起こす可能性があることを見いだすとともに、患者間で薬物の効果が異なる要因となることを明らかにした。これらの成果は、安全で有効な薬物療法を遂行する上で有用な情報を与えるものである。

Research Products

• [Journal Article] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese adult patients with atrial fibrillation. (2018)
  • Author(s): Ueshima S, Hira D, Kimura Y, Fujii R, Tomitsuka C, Yamane T, Tabuchi Y, Ozawa T, Itoh H, Ohno S, Horie M, Terada T, Katsura T.
  • Journal Title: Br. J. Clin. Pharmacol. Volume: - Issue: 6 Pages: 1301-1312
  • DOI: 10.1111/bcp.13561
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2017)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Ryo Fujii, Yuuma Kimura, Chiho Tomitsuka, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Journal Title: Pharmacogenetics and Genomics Volume: 27 Issue: 9 Pages: 329-336
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000294
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] オキサリプラチンによるアレルギーで中止後、再投与により薬剤誘発性血小板減少症に至った 1 症例 (2016)
  • Author(s): 本多伸二、村田龍宣、三松史野、佐分利美帆子、楠川侑吾、目黒裕史、大野恵一、伊藤鉄夫、桂 敏也、村岡淳二
  • Journal Title: 医療薬学 Volume: 42 Pages: 834-838
  • NAID: 130006248722
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Safety and efficacy of sustained release of basic fibroblast growth factor using gelatin hydrogel in patients with critical limb ischemia. (2015)
  • Author(s): Kumagai M, Marui A, Tabata Y, Takeda T, Yamamoto M, Yonezawa A, Tanaka S, Yanagi S, Ito-Ihara T, Ikeda T, Murayama T, Teramukai S, Katsura T, Matsubara K, Kawakami K, Yokode M, Shimizu A, Sakata R.
  • Journal Title: Heart and Vessels Volume: 30 Issue: 5 Pages: 713-721
  • DOI: 10.1007/s00380-015-0677-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ヒト組織におけるグルクロン酸抱合反応を考慮したエンタカポンの生理学的薬物速度論解析 (2018)
  • Author(s): 爲本雄太、上島 智、宮川幸典、目片茉柚、桂 敏也
  • Organizer: 日本薬剤学会 第33年会
• [Presentation] リバーロキサバンの血中トラフ濃度に及ぼす薬物動態関連遺伝子多型の影響 (2018)
  • Author(s): 桑田健司、上島 智、平 大樹、山根拓也、芝口 彩、田淵陽平、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2018/第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2018)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Chiho Tomitsuka, Miki Nomura, Yuuma Kimura, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Seiko Ohno, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生理学的薬物速度論に基づくエンタカポンの体内動態解析 (2018)
  • Author(s): 爲本雄太、上島 智、宮川幸典、目片茉柚、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第2回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] アミオダロンの代謝に及ぼす血液凝固第Xa因子阻害薬の影響 (2018)
  • Author(s): 芝口 彩、上島 智、平田華鈴、平野尋大、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第2回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] リバーロキサバンの血中濃度と臨床検査値及び薬物動態関連遺伝子多型の相関解析 (2018)
  • Author(s): 桑田健司、上島 智、平 大樹、山根拓也、田淵陽平、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第2回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] Association of genetic polymorphisms in drug transporters and enzymes with plasma concentrations of rivaroxaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2018)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Takuya Yamane, Kenji Kuwata, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Organizer: 2018 International Meeting on 22nd Microsomes and Drug Oxidations and 33rd Japanese Society fot the Study of Xenobiotics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎有機カチオントランスポーターを介したメトホルミン輸送に及ぼす造影剤の影響 (2017)
  • Author(s): 越智由紀子、緒方彰子、安藤夏未、上島 智、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第1回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] HK-2細胞における薬物トランスポーターの発現に対するDNAメチル化の寄与 (2017)
  • Author(s): 原本真紀、小早川さやか、米丸英里、上島 智、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第1回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] アピキサバンの代謝反応におけるCYP3A5の寄与に関する基礎的検討 (2017)
  • Author(s): 元永 彩、上島 智、目片茉柚、加藤諭紀、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第1回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] 心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態解析 (2017)
  • Author(s): 山根拓也、上島 智、平 大樹、木村悠馬、藤井 亮、冨塚知歩、田淵陽平、伊藤英樹、大野聖子、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 日本人心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、藤井 亮、木村悠馬、冨塚知歩、山根拓也、田淵陽平、小澤友哉、伊藤英樹、大野聖子、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第11回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [Presentation] アピキサバン服用患者における出血症状及び血中薬物濃度と薬物動態関連遺伝子多型の相関解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、藤井 亮、木村悠馬、冨塚知歩、山根拓也、大野聖子、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第2回黒潮カンファレンス
• [Presentation] 心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態/薬力学的解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、冨塚知歩、野村実希、木村悠馬、山根拓也、田淵陽平、伊藤英樹、大野聖子、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第27回日本医療薬学会年会
• [Presentation] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese patients (2017)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Ryo Fujii, Yuuma Kimura, Chiho Tomitsuka, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Seiko Ohno, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Organizer: 2017 American Association of Pharmaceutical Scientists Annual Meeting and Exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アピキサバン服用患者における出血症状と血中薬物濃度に及ぼす薬物動態関連遺伝子多型の影響 (2016)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、藤井 亮、木村悠馬、冨塚知歩、山根拓也、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、 桂 敏也
  • Organizer: 第26回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-09-17
• [Presentation] 有機カチオントランスポーターを介した薬物輸送に及ぼす5-HT<SUB>3</SUB>受容体拮抗薬の影響 (2016)
  • Author(s): 野中千絵、林 宏紀、小早川さやか、越智由紀子、上島 智、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2016/第24回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • Place of Presentation: 滋賀県立芸術劇場びわ湖ホール（滋賀県・大津市）
  • Year and Date: 2016-06-25
• [Presentation] アピキサバンの血中濃度と血液凝固活性に関する速度論的解析 (2016)
  • Author(s): 冨塚知歩、上島 智、平 大樹、野村実希、木村悠馬、山根拓也、伊藤英樹、 小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2016/第24回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • Place of Presentation: 滋賀県立芸術劇場びわ湖ホール（滋賀県・大津市）
  • Year and Date: 2016-06-25
• [Presentation] アピキサバンの血中トラフ濃度に及ぼす薬物動態関連遺伝子多型の影響 (2016)
  • Author(s): 木村悠馬、上島 智、平 大樹、藤井 亮、冨塚知歩、山根拓也、伊藤英樹、 小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2016/第24回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • Place of Presentation: 滋賀県立芸術劇場びわ湖ホール（滋賀県・大津市）
  • Year and Date: 2016-06-25
• [Presentation] エンタカポンのグルクロン酸抱合反応における個体間変動の定量的評価 (2015)
  • Author(s): 上島 智，宮川 幸典，目片 茉柚，桂 敏也
  • Organizer: 第36回日本臨床薬理学会学術総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-12-11