Alpha-synuclein binds unconventional microtubules that have a unique function

• Project/Area Number: 15K08282
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Hirosaki University of Heath and Welfare Junior College (2017-2018); Osaka City University (2015-2016)
• Principal Investigator: Toba Shiori 弘前医療福祉大学短期大学部, 救急救命学科, 教授(移行) (40419891)
• Research Collaborator: Jin Mingyue ; Yamada Masami ; Matsumoto Sakiko ; Yasunaga Takuo ; Fukunaga Yuko ; Miyazawa Atsuo ; Kojima Hiroaki ; Arai Yoshiyuki ; Nagai Takeharu ; Hirotsune Shinji
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 微小管 / シヌクレイン / 神経変性 / 軸索輸送 / パーキンソン病 / レビー小体 / 電子顕微鏡 / 超解像 / 細胞内輸送 / 微小管結合タンパク質 / 超解像顕微鏡 / レビー小体型認知症 / 超解像顕微鏡法 / 微小管重合制御

Outline of Final Research Achievements

The neuronal protein α-synuclein has been linked to Parkinson's disease, however, the mechanism through which synucleins play a causative role is not clear. Here, we show that α-synuclein is required for the creation of unconventional microtubules known as transportable microtubules (tMTs), which function as carriers that enable anterograde cytoplasmic dynein transport. Live-cell imaging demonstrated the co-transport of synuclein with cytoplasmic dynein to the plus ends of tMTs. Super-resolution PALM revealed fibrous co-localization of α-synuclein, tubulin, and dynein. Electron microscopy observations showed that α-synuclein surrounded tMTs in a pattern similar to that of bamboo nodes. Through our work, we have uncovered the distinctive structure of tMTs and a potential mechanism for the pathogenesis of Parkinson's disease.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経変性疾患との関連が示唆されているタンパク質アルファシヌクレインは生理的な機能はほとんどわかっていなかった。本研究は、シヌクレインによって制御される輸送性微小管という軸索輸送の新たなモデルを提案する画期的なものであり、現在詳細が明らかになっていない軸索輸送の解明に寄与するものと考えられる。神経変性疾患発症につながるシヌクレインの変異体では輸送性微小管を安定して利用することができず、軸索輸送が障害され、結果として過剰なシヌクレインが核周辺に蓄積し、レビー小体といった蓄積構造物を生成する可能性がある。これを解消することをターゲットとした神経変性疾患の新たな治療戦略の確立に資することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] 神経変性疾患関連タンパク質シヌクレインの制御機構の解析 (2019)
  • Author(s): 鳥羽 栞
  • Journal Title: 大阪難病研究財団研究報告集 Volume: 第21回 Pages: 127-130
• [Journal Article] Publisher Correction: Alpha-synuclein facilitates to form short unconventional microtubules that have a unique function in the axonal transport (2018)
  • Author(s): Toba Shiori、Jin Mingyue、Yamada Masami、Kumamoto Kanako、Matsumoto Sakiko、Yasunaga Takuo、Fukunaga Yuko、Miyazawa Atsuo、Fujita Sakiko、Itoh Kyoko、Fushiki Shinji、Kojima Hiroaki、Wanibuchi Hideki、Arai Yoshiyuki、Nagai Takeharu、Hirotsune Shinji
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 8019-8019
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25979-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Katanin p80, NuMA and cytoplasmic dynein cooperate to control microtubule dynamics (2017)
  • Author(s): Mingyue Jin, Oz Pomp, Tomoyasu Shinoda, Shiori Toba, Takayuki Torisawa, Ken’ya Furuta, Kazuhiro Oiwa, Takuo Yasunaga, Daiju Kitagawa, Shigeru Matsumura, Takaki Miyata, Thong Teck Tan, Bruno Reversade & Shinji Hirotsune
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 39902-39902
  • DOI: 10.1038/srep39902
  • NAID: 120005997787
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] X-ray diffraction patterns from flagellar axonemes of Chlamydomonas (2016)
  • Author(s): Toba S, Oiwa K
  • Journal Title: Spring8 Research Frontier Volume: 印刷中
• [Journal Article] Lis1 restricts the conformational changes in cytoplasmic dynein on microtubules. (2015)
  • Author(s): Toba S, Koyasako K, Yasunaga Y, Hirotsune S
  • Journal Title: Microscopy Volume: 64 Issue: 6 Pages: 419-427
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfv055
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] X-Ray Fiber Diffraction Recordings from Oriented Demembranated Chlamydomonas Flagellar Axonemes. (2015)
  • Author(s): Toba S, Iwamoto H, Kamimura S, Oiwa K
  • Journal Title: Biophysical Journal Volume: 108 Issue: 12 Pages: 2843-2853
  • DOI: 10.1016/j.bpj.2015.04.039
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 微小管結 合タンパク質アルファシヌクレインの神経軸索内輸送における機能解析 (2018)
  • Author(s): 鳥羽栞、金明月、山田雅巳、松本早紀子、安永卓生、福永優子、宮沢淳夫、小嶋寛明、新井由之、永井健治、広常真治
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Eos ソフトウェアを用いた微小管結合タンパク質の電子顕微鏡画像解析 (2017)
  • Author(s): 鳥羽 栞、小屋迫光太郎、金 明月、広常 真治、安永 卓生
  • Organizer: 先端バイオイメージング支援プラットフォーム(ABiS)第1回シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡崎コンファレンスセンター（愛知県岡崎市）
  • Year and Date: 2017-02-19
• [Presentation] 微小管結合タンパク質アルファシヌクレインの神経軸索内輸送における機能解析 (2017)
  • Author(s): 鳥羽 栞、金 明月、山田 雅巳、松本 早紀子、安永 卓生、福永 優子、宮澤 淳夫、小嶋 寛明、新井 由之、永井 健治、広常 真治
  • Organizer: 日本生物物理学会東北支部会2017(仙台）
• [Presentation] Shiori Toba, Mingyue Jin, Masami Yamada, Sakiko Matsumoto, Takuo Yasunaga, Yuko Fukunaga, Atsuo Miyazawa, Hiroaki Kojima, Yoshiyuki Arai, Takeharu Nagai and Shinji Hirotsune (2017)
  • Author(s): Alpha-synuclein Binds Unconventional Microtubules That Have a Unique Function
  • Organizer: 日本顕微鏡学会第60回記念シンポジウム(宮崎）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 超解像光学顕微鏡法PALMによって明らかになった細胞内輸送における非定型微小管 (2017)
  • Author(s): Shiori Toba
  • Organizer: 第55回 日本生物物理学会(熊本）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 微小管結合タンパク質アルファシヌクレインの微小管および微小管依存細胞内輸送における機能解析 (2017)
  • Author(s): Shiori Toba, Mingyue Jin, Masami Yamada, Sakiko Matsumoto, Takuo Yasunaga, Yuko Fukunaga, Atsuo Miyazawa, Hiroaki Kojima, Yoshiyuki Arai, Takeharu Nagai and Shinji Hirotsune
  • Organizer: 第55回 日本生物物理学会(熊本）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] アルファシヌクレインタンパク質による輸送性微小管の制御機構 (2016)
  • Author(s): 鳥羽 栞、金 明月、山田 雅巳、安永 卓生、福永 優子、宮澤 淳夫、伊東 恭子、伏木 信次、小嶋 寛明、鰐渕 英機、新井 由之、永井 健治、広常 真治
  • Organizer: 第54回 日本生物物理学会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 2016-11-25
• [Presentation] 電子線トモグラフィーによって明らかになった細胞質ダイニンのモータードメインの配置 (2016)
  • Author(s): 小屋迫 光太郎、鳥羽 栞、広常 真治、安永 卓生
  • Organizer: 第54回 日本生物物理学会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県つくば市
  • Year and Date: 2016-11-25
• [Presentation] 神経変性疾患発症における微小管結合タンパク質群の果たす役割 (2016)
  • Author(s): 鳥羽 栞
  • Organizer: 第６回認知症研究を知る若手研究者の集まり
  • Place of Presentation: ニューサンピア高崎（群馬県高崎市）
  • Year and Date: 2016-07-29
• [Presentation] 電子顕微鏡によって明らかになったシヌクレインタンパク質の分子特性から細胞内輸送における役割を探る (2015)
  • Author(s): 鳥羽 栞
  • Organizer: 第５３回日本生物物理学会
  • Place of Presentation: 金沢大学角間キャンパス（石川県金沢市)
  • Year and Date: 2015-09-13
  • Invited