Development of ex-vivo sensitivity test for anti-cancer drugs using 3D primary culture and patient-derived xenograft
| Project/Area Number |
15K08588
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Applied pharmacology
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| Research Institution | National Cancer Center Japan (2017-2018)
Kobe University (2015-2016) |
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Principal Investigator |
向原 徹 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (80435718)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 3D培養 / PDX / トラスツズマブ / PI3K / 3次元培養 / 脂肪幹細胞 / 初代培養 / 薬効試験 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、我々は、乳癌患者由来ゼノグラフト（PDX）由来の細胞を3D培養し、脂肪幹細胞との共培養がスフェア形成を促進すること、腫瘍形成性の促進には脂肪幹細胞由来のadipsinが寄与していることを報告した。今年度は、さらに、adipsion阻害薬により、脂肪幹細胞によるin vivo、in vitro（3D）腫瘍形成性の促進が解除されることを示し、治療学的意義を確認した。
以前我々は、殺細胞型化学療法薬の殺細胞効果は、従来の2D培養下で3D培養下に比べて高い傾向にあることを報告した。一方、PIK3CA活性化変異が抗HER2抗体であるトラスツズマブの耐性機構となりうることが、我々を含む複数のグループから報告があり、臨床的にもそれを支持するデータが蓄積しつつある。これらを背景に、我々は、PIK3CAの遺伝子型の異なるHER2過剰発現乳癌細胞株を用いて、抗HER2抗体トラスツズマブの効果を、よりin vivo環境に近いと信じられる3D培養下に評価し、2D培養下での結果と比較した。その結果、PIK3CA野生型細胞を3D培養したときのみ、トラスツズマブ単剤にて細胞死が確認され、生体内で観察される腫瘍縮小を反映していることが示唆された。すなわち、トラスツズマブの効果は3D培養下で2D培養下より高いことになり、殺細胞型化学療法薬でみられた傾向と逆であった。3D培養下には、接着因子等からのシグナルが2D培養下よりも弱いため、細胞がHER2に強く依存することが要因として示唆され、PIK3CA遺伝子型のトラスツズマブ感受性に及ぼす影響も強くなると推測された。この所見の治療学的意義をさらに深めるため、PIK3CA変異による抗HER2剤への耐性を、PI3K経路阻害薬で克服できるかを検討した。その結果、PIK3CA変異型細胞株でのみ、PI3K経路阻害薬の上乗せ効果が観察された。
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Report
(4 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] 3D Culture Represents Apoptosis Induced by Trastuzumab Better than 2D Monolayer Culture.2018
Author(s)
Tatara T, Mukohara T, Tanaka R, Shimono Y, Funakoshi Y, Imamura Y, Toyoda M, Kiyota N, Hirai M, Kakeji Y, Minami H.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 38
Pages: 2831-2839
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comparison of 2D- and 3D-culture models as drug-testing platforms in breast cancer2015
Author(s)
Imamura Y, Mukohara T, Shimono Y, Funakoshi Y, Chayahara N, Toyoda M, Kiyota N, Takao S, Kono S, Nakatsura T, Minami H
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Journal Title
Oncology Reports
Volume: 33
Pages: 1837-1843
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 3D culture may better represent trastuzumab resistance associated with PIK3CA mutation than 2D culture2017
Author(s)
Tatara T, Mukohara T, Tanaka R, Shimono Y, Funakoshi Y, Imamura Y, Toyoda M, Kiyota N, Hirai M, Kakeji Y, Minami H.
Organizer
American Association for Cancer Research 2017
Related Report
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[Presentation] Comparison of 2D- and 3D-culture models as drug-testing platforms in breast cancer2015
Author(s)
Imamura Y, Mukohara T, Shimono Y, Funakoshi Y, Chayahara N, Toyoda M, Kiyota N, Takao S, Kono S, Nakatsura T, Minami H.
Organizer
Aｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ
Place of Presentation
Philadelphia
Year and Date
2015-04-18
Related Report
Int'l Joint Research
