Functional coupling between proteins related to a novel triggered pathway for insulin secretion via TRPM2 in pancreatic beta-cells.

• Project/Area Number: 15K09396
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: KAKEI Masafumi 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (90214270)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: インスリン分泌 / TRPM2チャネル / KATPチャネル / 膵β細胞 / 背景電流 / TRPM2 / イオンチャネル / 膵ラ氏島 / ＴＲＰＭ２ / グレリン

Outline of Final Research Achievements

It has long been believed that the KATP channel plays an important role in insulin secretion evoked by glucose elevation at interstitial space. In the present study we found TRPM2 channel is related more importantly to insulin secretion triggered by glucose as a mechanism other than the above channel. TRPM2 channel opens upon glucose metabolism but also upon GLP-1, intestinal hormone secretd after meal. These mechanisms are novel and postulated for playing major mechanism in healthy man because in these subjects glood glucose level is not increased after meal, We propose this impactful correctional hypothesis as another pathway in additon to KATP channel-dependent pathway in glucose-stimulated insulin secretion.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来考えられていたインスリン分泌機構はKATPチャネル遺族性の機序で、このチャネルの発見（1984年）以来信じられていた。本研究はこの機序に修正を求めるものであり、特に健常者においての修正が重要である。また、今後KATPチャネルの生理的意義はむしろ、肥満誘発の機序として注目されることと思われる。このように生理的意義におけるTRPM2チャネルの重要性と病態的意義としてのKATPチャネルの重要性が区別して議論されることとなると、新たな治療薬の開発にも結び付くこととなり、その社会的意義は大きい。

Research Products

• [Journal Article] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • Author(s): Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 26 Issue: 5 Pages: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] KATP/TRPチャネルの協調的インスリン分泌調節、破綻と病態 (2018)
  • Author(s): 加計正文
  • Journal Title: 心電図 Volume: 38 Pages: 142-147
  • NAID: 130007553671
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endogenous α2A-adrenoceptor-operated sympathoadrenergic tones attenuate insulin secretion via cAMP/TRPM2 signaling. (2017)
  • Author(s): Ito K, Dezaki K, Yoshida M, Yamada H, Miura R, Rita RS, Ookawara S, Tabei K, Kawakami M, Hara K, Morishita Y, Yada T, Kakei M
  • Journal Title: Diabetes Volume: 66(3) Issue: 3 Pages: 699-709
  • DOI: 10.2337/db16-1166
  • NAID: 40021363366
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glucose and GTP-binding protein-coupled receptor cooperatively regulate transient receptor potential-channels to stimulate insulin secretion [Review] (2016)
  • Author(s): Kakei M, Yoshida M, Dezaki K, Ito K, Yamada H, Funazaki S, Kawakami M, Sugawara H, and Yada T
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 63 Issue: 10 Pages: 867-876
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0262
  • NAID: 130005267891
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The beta-cell GHSR and downstream cAMP/TRPM2 signaling account for insulinostatic and glycemic effects of ghrelin. (2015)
  • Author(s): Kurashina T, Dezaki K, Yoshida M, Sukma Rita R, Ito K, Taguchi M, Miura R, Tominaga M, Ishibashi S, Kakei M, Yada T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/srep14041
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Partial Blockade of Kv2.1 Channel Potentiates GLP-1's Insulinotropic Effects in Islets and Reduces Its Dose Required for Improving Glucose Tolerance in Type 2 Diabetic Male Mice. (2015)
  • Author(s): Sukma Rita, R., K. Dezaki, T. Kurashina, M. Kakei, and T. Yada,
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: Endocrinology. 1(1): Issue: 1 Pages: 114-123
  • DOI: 10.1210/en.2014-1728
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Arcuate Na+,K+-ATPase senses systemic energy states and regulates feeding behavior through glucose-inhibited neurons. (2015)
  • Author(s): Kurita H, Xu KY, Maejima Y, Nakata M, Dezaki K, Santoso P, Yang Y, Arai T, Gantulga D, Muroya S, Lefor AK, Kakei M, Watanabe E, Yada T.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 309 Issue: 4 Pages: 320-333
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00446.2014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Peripheral oxytocin activates vagal afferent neurons to suppress feeding in normal and leptin-resistant mice: a route for ameliorating hyperphagia and obesity. (2015)
  • Author(s): Iwasaki, Y., Y. Maejima, S. Suyama, M. Yoshida, T. Arai, K. Katsurada, P. Kumari, H. Nakabayashi, M. Kakei, and T. Yada,
  • Journal Title: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. Volume: 308 Issue: 5 Pages: R360-R369
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00344.2014
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Circulating betatrophin is elevated in patients with type 1 and type 2 diabetes (2015)
  • Author(s): Yamada H, Saito T, Aoki A, Asano T, Yoshida M, Ikoma A, Kusaka I, Toyoshima H, Kakei M, Ishikawa S E
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 62 Issue: 5 Pages: 417-421
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0525
  • NAID: 130005071800
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割 (2018)
  • Author(s): 今泉 美佳1, 青柳 共太1, 吉田 昌史2, 飛田 耶馬人3, 大倉 正道4,5, 山内 肇3, 﨑村 建司6, 中井 淳一4,5, 加計 正文2, 永松 信哉1, 大塚 稔久3
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [Presentation] 膵β細胞GPR40シグナルはPLC-PKC-TrpC経路を介してインスリン分泌を増強する (2018)
  • Author(s): 山田 穂高1, 船崎 俊介1, 吉田 昌史1, 伊藤 聖学2, 出崎 克也3, 川上 正舒4, 矢田 俊彦3, 石川 三衛5, 加計 正文1, 原 一雄1
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [Presentation] TRPM2チャネルの膜電位特性の数理モデル解析 (2017)
  • Author(s): 藤原 寛太郎, 安東 弘泰, 池口 徹, 吉田 昌史, 加計 正文
  • Organizer: 第６0回日本糖尿病学会学術集会
• [Presentation] 生理学的低濃度のアドレナリンはcAMP/TRPM経路を介してインスリン分泌を抑制する (2017)
  • Author(s): 伊藤 聖学, 出崎 克也, 吉田 昌史, 山田 穂高, 三浦 李菜, 大河原 晋, 田部井 薫, 川上 正舒, 原 一雄, 森下 義幸, 矢田 俊彦, 加計 正文
  • Organizer: 第６0回日本糖尿病学会学術集会
• [Presentation] 膵β細胞における脂肪酸受容体GPR40を介する新規インスリン分泌メカニズム (2016)
  • Author(s): 山田 穂高, 吉田 昌史, 伊藤 聖学, 他
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] アドレナリンによるβ細胞背景電流抑制によるインスリン分泌抑制作用 (2016)
  • Author(s): 伊藤 聖学, 吉田 昌史, 山田 穂高, 他
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] グレリンのインスリン分泌・糖代謝作用における膵β細胞 vs 全身GHS-Rの役割 (2016)
  • Author(s): 出崎 克也, 倉科 智行, 吉田 昌史, 他
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] グレリンのcAMP-EPAC-Trpm2経路に及ぼす影響の検討 (2016)
  • Author(s): 吉田 昌史, 出崎 克也, 伊藤 聖学, 他
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 新規ブドウ糖刺激インスリン分泌惹起経路としてのTrpm2 (2015)
  • Author(s): 吉田昌史，出崎克也，中田正範，内田邦敏，伊藤聖学，山田穂高，富永真琴，川上正舒，矢田俊彦，加計正文
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-05-21
  • Invited