| Project/Area Number |
16659325
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Exploratory Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Radiation science
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
鈴木 紀夫 国際医療福祉大学, 保健学部, 非常勤講師 (10010050)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 明典 東京大学, 大学院医学系研究科, 助手 (90334234)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2005: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2004: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 放射線療法 / 細胞応答シグナル / p53 / JNK / SAPK / 細胞死 / DNA-PK / MOLT-4細胞 / U937細胞 / 放射線誘発細胞死 / シグナル伝達 / p41タンパク / c-myc |
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| Research Abstract |
放射線治療では、正常組織障害が投与できる腫瘍線量の限界を決める。腫瘍・組織としての放射線感受性は細胞固有の感受性のみならず、生理的因子(PO2、血流、増殖と分化、細胞死に関与する各種因子)、宿主との関係などを総合的に考慮する必要がある。あまりにも多くの未知因子、未解決の問題があり、細胞固有の感受性に関与する未知因子を分子レベルで同定、解明する事が先決と考えた。これまで、"MOLT4細胞はなぜ放射線高感受性か"培養細胞の実験系で解明を行い、p53経路とは別にSAPK/JNKの経路が重要な働きをしていることを示してきた。MOLT4の放射線誘発アポトーシス様細胞死にはJNKの活性化に続きc-Mycの減少を伴うことを見出した。線量・時間依存的に転写因子c-mycのmRNA、タンパク量が減少し、c-myc antisense oligonucleotidesやsiRNA導入、c-Myc阻害peptides処理で、細胞死が誘導された。腫瘍細胞ではp53が変異したり欠落していることが多い。p53特異的経路を利用して、野生型の正常組織を特異的に保護しながら、一方、正常なp53機能なしに働くSAPK/JNK経路を活性化することで腫瘍細胞を殺傷するという選択的な方法を開発できる可能性が考えられた。候補薬剤として、Vanadateがp53 wild MOLT4細胞を防護し、p53 nullのU937細胞死を増感することを見出した。p53経路特異的防護メカニズムの解明を行い、条件決めの基礎研究を行った。これらの現象が培養腫瘍細胞のみならずin vivo(scidマウス腫瘍系)でも起こることを確認した。DNA-PK欠損、p53欠損マウスと各野性系をもちいて放射線致死・治療効果におけるこれらシグナル系の役割解明のため各臓器死と分割照射修復能の解析を行った。
以上の結果から、JNK経路を修飾して変異型又p53nullの腫瘍細胞を選択的に増感しながら野性型p53特異的に正常組織を防護できる可能性が示された。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
