フルオロピリミジン系癌化学療法剤によるテーラーメイド治療実現のための基礎研究

• Project/Area Number: 16790311
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: Chiba Institute of Science (2005-2006); Meijo University (2004)
• Principal Investigator: 岡本 能弘 千葉科学大学, 薬学部, 准教授 (40261036)
• Project Period (FY): 2004 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2004: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 5-フルオロウラシル / ジヒドロピリミジンデヒドロゲ / ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ

Research Abstract

フルオロピリミジン(FU)系化学療法剤は、わが国で最も使用頻度の高い抗癌剤である。体内に投与されたFUは、速やかにその分解酵素であるDihydropyrimidine dehydrogenese(DPD)により分解され、体外に排泄される。従ってDPDはFUの体内薬物動態を左右し、その抗腫瘍効果を規定する重要な因子の一つである。一方、先天的にDPD活性が欠損/低下したポピュレーションの存在が報告されている。これらDPDを欠損/低下した癌患者ではFUによる治療を行なった場合、極めて重篤なFUの副作用が起こる。しかもこのような患者はFUによる化学療法を開始し、重篤な副作用が発現して初めて、その酵素欠損が判明するものであり、癌化学療法の大きな問題となっている。本研究の目的は、特殊な機器・装置を用いず、簡便に癌患者のDPD欠損の原因であるDPDをコードする遺伝子の多型検出方法を開発することである。
本研究にてNon-RI SSCP法によるDPYD遺伝子多型検索法を確立した。本法はこれまでに報告されているDPYD遺伝子多型21種のうち20種が検出可能であった。さらに現在までにこの方法を用いて、健常な日本人36名のDPYD遺伝子の多型を検索した。その結果、34名(94%)が何らかの多型を有していることが判明した。従来考えられているものより、多い頻度でDPYD遺伝子上に遺伝子多型が存在することが明らかとなった。また、この調査の中で日本人に新規なミスセンス変異Thr768Lysを発見した。この変異はアミノ酸置換を導くため、酵素活性に変化が生じることが推測される。
本研究で確立した遺伝子多型検出法はFUのファーマコゲノミクス研究に有用であり、さらに日本人のDPYD遺伝子多型に関する情報は新規な知見である。今後、さらに検体数を増やし、日本人DPYD遺伝子多型の全貌を明らかにするとともに新規ミスセンス変異Thr768Lysの活性に及ぼす影響を明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] 5-フルオロウラシル系抗癌剤の副作用発現予測に関する研究-ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ遺伝子多型スクリーニング法の確立- (2005)
  • Author(s): 岡本能弘, 他
  • Journal Title: 臨床薬理の進歩 26号 Pages: 95-102