BCL6による悪性リンパ腫細胞のアポトーシス抑制機構の解明と新規治療法の開発

• Project/Area Number: 16790532
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 黒須 哲也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (40361696)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2005: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2004: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
• Keywords: BCL6遺伝子 / 悪性リンパ腫 / ROS産生 / ミトコンドリア膜電位 / 分子標的療法

Research Abstract

BCL6遺伝子の異常発現をもたらす染色体転座や発現調節領域の点突然変異は、悪性リンパ腫の遺伝子異常の中でも最も高頻度に認められ、悪性リンパ腫の発症や進展に重要な意義を有すると考えられている。悪性リンパ腫におけるBCL6遺伝子発現異常の意義を明らかにするため、リンパ腫細胞株にBCL6を誘導的に過剰発現する系を構築し検討を行った。BCL6の過剰発現は、血清除去や抗癌剤処理等の各種ストレスによる活性酸素種(ROS)産生の抑制と、ミトコンドリア膜電位(ΔΨ_m)低下の抑制とを介してアポトーシスを抑制する事を見いだした。この研究をさらに進める過程において、p38がVP16等の抗癌剤刺激により活性化され,G2/M期の進行に重要な役割を果たすCdc2の機能を抑制することで、G2期での細胞周期停止を誘導しアポトーシスを抑制する役割を悪性リンパ腫細胞において果たしていることを新たに見いだし発表した。p38は種々の腫瘍細胞において抗癌剤処理時に活性化され、細胞周期停止やアポトーシスの誘導制御に関与することが報告されており、予後や化学療法における反応性を予測できる可能性がある。またp38阻害剤およびウイルスベクター等を用いたp38を分子標的とした治療応用の可能性が示唆され今後さらに検討を行いたい。
BCL6遺伝子に関しては、胚中心由来B細胞リンパ腫においてアセチル化されることにより不活化されることが認められ、悪性リンパ腫において脱アセチル化酵素阻害剤の使用が抗癌剤の感受性を高め治療効果の向上に応用可能であることが推察されている。

Research Products

• [Journal Article] BCR/ABL and IL-3 activate Rap 1 to stimulate the B-Raf/MEK/Erk and Akt signaling pathways and to regulate proliferation, apoptosis, and adhesion (2006)
  • Author(s): Aishun Jin, Tetsuya Kurosu, Kana Tsuji, Daisuke Mizuchi, Ayako Arai, Harumi Fujita, Masakazu Hattori, Nagahiro Minato, Osamu Miura
  • Journal Title: Oncogene (in press)
• [Journal Article] Reactive oxygen species generated by hematopoietic cytokines play roles in activation of receptor-mediated signaling and in cell cycle progression (2006)
  • Author(s): Iiyama, M., Kakihana, K., Kurosu, T., Miura, O.
  • Journal Title: Cell Signa 18 Pages: 174-182
• [Journal Article] p38 MAP kinase plays a role in G2 checkpoint activation and inhibits apoptosis of human B cell lymphoma cells treated with etoposide (2005)
  • Author(s): T.Kurosu, Y.Takahashi, T.Fukuda, T.Koyama, T.Miki, O.Miura
  • Journal Title: Apoptosis 10 Pages: 1111-1120
• [Journal Article] Hematopoietic cytokines enhance Chk1-dependent G2/M checkpoint activation by etoposide through the Akt/GSK3 pathway to inhibit apoptosis (2005)
  • Author(s): Zhen-Hua Jin, Tetsuya Kurosu, Mitsuko Yamaguchi, Ayako Arai, Osamu Miura
  • Journal Title: Oncogene
• [Journal Article] Clonal evolution with inv(11)(p15q22) and NUP98/DDX10 fusion gene in imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia (2005)
  • Author(s): Masahide Yamamotoa, Kazuhiko Kakihanaa, Tetsuya Kurosua, Naomi Murakamib, Osamu Miura
  • Journal Title: Cancer Genetics and Cytogenetics 157 Pages: 104-108
• [Journal Article] Fluid retention during arsenic trioxide treatment in acute promyelocytic leukemia (2005)
  • Author(s): Arai, A., Kitano, A., Kurosu, T., Yamamoto, K., Miki, T., Murakami, N., Miura, O.
  • Journal Title: Am J Hematol 79 Pages: 247-248
• [Journal Article] Hematopoietic cytokines enhance Chk1-dependent G2/M checkpoint activation by etoposide through the Akt/GSK3 pathway to inhibit apoptosis (2005)
  • Author(s): Zhen-Hua Jin 1, Tetsuya Kurosu 1, Mitsuko Yamaguchi 1, Ayako Arai 1, Osamu Miura^*
  • Journal Title: Oncogene Pages: 1-9
• [Journal Article] Clonal evolution with inv(11)(p15q22) and NUP98/DDX10 fusion gene in imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia (2005)
  • Author(s): Masahide Yamamotoa, Kazuhiko Kakihanaa, Tetsuya Kurosua, Naomi Murakamib, Osamu Miuraa
  • Journal Title: Cancer Genetics and Cytogenetics 157 Pages: 104-108
• [Journal Article] BCR/ABL activates Rap1 and B-Raf to stimulate the MEK/Erk signaling pathway in hematopoietic cells (2005)
  • Author(s): Daisuke Mizuchi, Tetsuya Kurosu, Aiko Kida, Zhen-Hua Jin, Aishun Jin, Ayako Arai, Osamu Miura
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications 326 Pages: 645-651
• [Journal Article] The two major imatinib resistance mutations E255K and T315I enhance the activity or BCR/ABL fusion kinase (2004)
  • Author(s): Masahide Yamamoto, Tetsuya Kurosu, Kazuhiko Kakihana, Daisuke Mizuchi, Osamu Miura
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications 319 Pages: 1272-1275
• [Journal Article] p38 MAP kinase plays a role in G2 checkpoint activation and inhibits apoptosis of human B cell lymphoma cells treated with etoposide
  • Author(s): T.Kurosu, Y.Takahashi, T.Fukuda, T.Koyama, T.Miki, O.Miura
  • Journal Title: APOPTOSIS (in press)