脂肪酸結合蛋白質によるα-シヌクレイン凝集機構の解明と創薬研究
| Project/Area Number |
16H05219
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Applied pharmacology
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
福永 浩司 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90136721)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢吹 悌 東北大学, 薬学研究科, 助教 (70756121)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥18,200,000 (Direct Cost: ¥14,000,000、Indirect Cost: ¥4,200,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2017: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2016: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000)
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| Keywords | 神経薬理学 / 脂肪酸結合蛋白質 / α－シヌクレイン / パーキンソン病 / FABP3 / αシヌクレイン / シヌクレイノパチー / 薬理学 / 脳神経疾患 / 脳・神経 / 薬物治療学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私達は中脳ドパミン神経に高発現する脂肪酸結合蛋白質3（FABP3）がαシヌクレインと複合体を形成し，凝集体形成を促進することを見出した。29年度はFABP3選択的リガンドの構造最適化を行った。10種類の中からFABP3 に選択性・結合性の高い化合物１，化合物３を選択した。それぞれをマウスに経口投与し、LC-MS/MSで良好な脳移行性を確認した。次にヒト及びマウス由来のαシヌクレイン線維化物をマウス黒質に微量注入して，脳内伝播の評価系を確立した。マウス型αシヌクレイン注入マウスおよびヒト型αシヌクレイン注入マウスともに運動障害を示した。さらに、マウス型αシヌクレイン注入マウスでは注入後，４週間で認知機能障害が見られるのに対して，ヒト型αシヌクレイン注入マウスでは８週後に認知機能障害がみられ，同種のαシヌクレインの伝播が早いことが示唆された。現在はリン酸化αシヌクレインを指標にし、免疫組織化学染色法を用い伝播領域について検討している。化合物１を１月間経口投与（1mg/kg ）して，マウス型αシヌクレイン脳内伝播に伴う認知機能障害に対する効果を検討した。化合物１の３週間の投与は認知機能障害をコントロールマウスと同程度に改善した。以上，FABP3 リガンドの構造最適化を行い，リード化合物を選択し，薬効薬理のPOCを取得した。これらの結果をもとに、シヌクレイノパチー治療薬（PCT/JP2017/13742）として特許出願した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
予定通りにシーズ化合物を創製することに成功した。レビー小体病になかで患者数の多いパーキンソン病モデルマウスとレビー小体病モデルマウスで薬効を確認することができた。薬効と相関する脳内以降性についてLC-MS/MSで証明した。また、PTC特許出願を完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究ではレビー小体病の根本治療薬（疾患修飾薬）を目指している。本研究ではαシヌクレインの伝播のメカニズムとFABP3 の役割について追求する。今後は、FABP3 欠損マウス由来の脳細胞を用いて、αシヌクレイン細胞間伝播におけるFABP3 の役割について解析する。さらに、FABP3 によるαシヌクレイン凝集促進にはアラキドン酸などの脂質代謝物が関わっている。脳内炎症とαシヌクレイン凝集体形成における役割についても解析する。FABP3 によるαシヌクレイン凝集促進の機序を解明することは，レビー小体病の疾患修飾治療薬の開発のみならず発症機構の解明に繋がる。
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Report
(2 results)
Research Products
(58 results)
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[Journal Article] Reduced CaM kinase II and CaM Kinase IV activities underlie cognitive deficits in NCKX2 heterozygous mice2018
Author(s)
S. Moriguchi, S. Kita, Y. Yabuki, R. Inagaki, H. Izumi, Y. Sasaki, H. Tagashira, K. Horie, J. Takeda, T. Iwamoto, K. Fukunaga
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Journal Title
Mol Neurobiol.
Volume: 55
Pages: 3889-3900
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy2018
Author(s)
Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K.
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Journal Title
Molecular Psychiatry.
Volume: 印刷中
Pages: 211-221
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Pharmacological properties of SAK3, a novel T-type voltage-gated Ca 2+ channel enhancer2017
Author(s)
Yabuki Y, Matsuo K, Izumi H, Haga H, Yoshida T, Wakamori M, Kakehi A, Sakimura K, Fukuda T, Fukunaga K.
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 117
Pages: 1-13
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway.2017
Author(s)
Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 印刷中
Pages: 8174-8185
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Endogenous Polysialic Acid Based Micelles for Calmodulin Antagonist Delivery against Vascular Dementia.2016
Author(s)
Wang XJ, Gao YP, Lu NN, Li WS, Xu JF, Ying XY, Wu G, Liao MH, Tan C, Shao LX, Lu YM, Zhang C, Fukunaga K, Han F, Du YZ.
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Journal Title
ACS Appl Mater Interfaces.
Volume: 8
Pages: 35045-35058
DOI
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Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Functional genomic analyses identify pathways dysregulated in animal model of autism.2016
Author(s)
Huang JY, Tian Y, Wang HJ, Shen H, Wang H, Long S, Liao MH, Liu ZR, Wang ZM, Li D, Tao RR, Cui TT, Moriguchi S, Fukunaga K, Han F, Lu YM.
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Journal Title
CNS Neurosci. Ther.
Volume: 22
Pages: 845-853
DOI
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Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Stress-responsive heme oxygenase-1 isoenzyme participates in Toll-like receptor 4-induced inflammation during brain ischemia.2016
Author(s)
Wang R, Wang ST, Wang YD, Wu G, Du Y, Qian MQ, Liang XG, Elbatreek MH, Yang HY, Liu ZR, Fukunaga K, Liu JX, Lu YM.
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Journal Title
Neuroreport.
Volume: 27
Pages: 445-454
DOI
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Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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