リードスルー作用に着目した新規高活性ネガマイシン誘導体の創製とその作用機構の解明
| Project/Area Number |
16J08454
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Drug development chemistry
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
濱田 圭佑 東京薬科大学, 東京薬科大学 薬学部 医療衛生薬学科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2018: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2017: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2016: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
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| Keywords | リードスルー / ネガマイシン / 筋ジストロフィー / ナンセンス変異 / 遺伝病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
デュシェンヌ型筋ジストロフィーをはじめとする各種遺伝性疾患の中には、ナンセンス変異によって発症するものが知られている。ナンセンス変異が生じると、その構造遺伝子中に中途終止コドン(PTC)が挿入されることでその上流でタンパク質翻訳が終了し、機能不全の不完全長タンパク質が生成する。近年、このPTCを読み飛ばす(リードスルー)することで全長タンパク質を発現する試みが注目を集めており、種々の低分子化合物がこのリードスルー活性を有していることが明らかとなっている。
1970年に放線菌より単離同定された、ジペプチド様抗生物質(+)-negamycin (1)もリードスルー化合物の一つである。これまで我々は、1を基盤とした構造最適化研究を展開し、高活性誘導体TCP-112 (2) の独自開発に成功すると同時に、2のC末端に着目したプロドラッグ化によりTCP-182 (3) 、そして3位アシル鎖に着目した構造変換よりTCP-1109 (4)、の獲得にも成功している。本研究は、(A) さらなる高活性誘導体を創製するべく、2および4をリード化合物とする構造活性相関研究を展開し、構造最適化、及び各種官能基の置換を行うことで、より効力の高いリードスルー化合物を獲得するとともに、(B) 未だ同定されていないネガマイシンの真の分子標的とその詳細な認識部位の同定、及びリードスルー作用の活性発現機構を明らかにするべく、ケミカルバイオロジー研究を展開するものである。
ネガマイシン結合部位及びその活性発現機構の解析研究として、出芽酵母 （多剤超感受性酵母株：12geneΔHSR） をモデル生物として用いる遺伝学的解析研究を展開した。その結果、リードスルー耐性株の単離・ゲノムシーケンスによる変異箇所の同定を通じて、ネガマイシンの細胞内導入に関与するトランスポーターを同定することに成功した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Ubr1p-Cup9p-Ptr2p pathway involves in the sensitivity to readthrough compounds negamycin derivatives in budding yeast2018
Author(s)
Keisuke Hamada, Akari Naito, Yu Hamaguchi, Yu Kanesaki, Koji Kasahara, Akihiro Taguchi, Noriko Omura, Yoshio Hayashi, and Takeo Usui
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Journal Title
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry
Volume: 印刷中
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[Presentation] Construction of the multidrug-sensitive yeast strain for elucidating the mechanism of the readthrough activity of (+)-negamycin and its analogues2016
Author(s)
Hamada, K., Taguchi, A., Kobayashi, M., Takayama, K., Usui, T., Hayashi, Y.
Organizer
2016 ASCB Annual Meeting
Place of Presentation
Moscone Center, California
Year and Date
2016-12-03
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[Presentation] Modification of Carboxylic Acid Part in Negamycin Analogues and Its Effect on Readthrough Activity.2016
Author(s)
Hamada, K., Taguchi, A., Murakami, S., Kobayashi, M., Takayama, K., Hayashi, Y.
Organizer
The 14th Chinese International Peptide Symposium & the 5th Asia-pacific International Peptide Symposium
Place of Presentation
南京、中国
Year and Date
2016-07-04
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