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副作用なくがんの痛みを抑制する新規TREK1活性化薬の開発とその機能解析

Research Project

Project/Area Number 16K08568
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field General pharmacology
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

宮野 加奈子  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50597888)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 上園 保仁  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsTREK1チャネル / オピオイド受容体 / 疼痛 / 神経科学 / 薬理学
Outline of Annual Research Achievements

現在、満足できる疼痛コントロールができているがん患者は少なく、より効果的な鎮痛薬の開発が求められている。近年、two-pore domain background K+ channel のひとつであるTREK1が、痛みのセンサーtransient receptor potential (TRP) channel および鎮痛制御に寄与するオピオイド受容体(opioid receptor; OR)を発現する神経の両者に存在し、疼痛経路と鎮痛経路の両方に作用する「Dual modulator」として鎮痛シグナルを制御することが示唆された。しかしながら、がん性疼痛におけるTRP発現神経ならびにOR発現神経のTREK1の役割については不明な点が多い。そこで、申請者はがん性疼痛におけるTREK1の役割を解析するとともに新規TREK1活性化剤の開発を目指した。
当該年度は、一昨年度および昨年度に実験を行ったOR発現human embryonic kidney 293 (HEK293細胞) cellsを用いてのオピオイド製剤をはじめとする既存の鎮痛薬の評価を進め、結果をまとめて学会発表を行った。さらに、TREK1発現HEK293細胞、ならびにTREK1/MOR共発現HEK293細胞を作製し、TREK1の活性を評価するアッセイを確立した。現在、これらの細胞を用いてオピオイド製剤によるTREK1活性評価、ならびにTREK1 agonistの化合物スクリーニングを行っているところである。さらに坐骨神経部分結紮モデルラットを作製し、脊髄後根神経節細胞および脊髄における疼痛の進展にTREK1発現変化等についても解析を行っているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

昨年度は産休・育休を取得していたため、従来のスケジュールに合わせた研究遂行が困難であった。OR発現HEK293細胞を用いたオピオイド製剤をはじめとする既存の鎮痛薬の評価およびその学会発表は終了し、現在論文投稿中である。また、TREK1およびMOR/TREK1共発現細胞の作製までは行ったが、各種オピオイド製剤のTREK1活性およびTREK1 agonistの化合物スクリーニングについては現在その評価が進行中である。坐骨神経部分結紮モデルラットを用いた神経障害性疼痛におけるTREK1の役割を解明する実験についても併せて現在評価中である。そのため、計画通りに実験が進んでいるとは言い難く、当該年度の研究計画目標は達成できておらず、研究はやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

平成31年度以降は、OR発現HEK293細胞を用いたオピオイド製剤をはじめとする既存の鎮痛薬の評価に関する論文をアクセプトさせる。また、TREK1およびMOR/TREK1共発現細胞を用いた各種オピオイド製剤のTREK1活性およびTREK1 agonistの化合物スクリーニングを完了させる。さらに、坐骨神経部分結紮モデルラットを用いた神経障害性疼痛におけるTREK1の役割を解明する実験を行い、スクリーンングよりヒットしたTREK1 agonistの鎮痛作用を評価する。

Report

(3 results)
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report

Research Products

(34 results)

All 2018 2017 2016 Other

All Journal Article Presentation Book Remarks

  • [Journal Article] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator.2018

    • Author(s)
      Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Yoshida, Y., Ishibashi, N., Ogino, T., Fujii, Y., Manabe, S., Eto, M., Nonaka, M., Fujii, H., Ueta, Y., Narita, M., Sata, N., Yada, T., Uezono, Y.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 137 Pages: 67-75

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.04.002

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Novel Method for Determination of Methadone in the Serum by High-Performance Liquid Chromatography with Electrochemical Detection2018

    • Author(s)
      Kokubun, H., Takigawa, C., Miyano, K., Uezono, Y.
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 41 Issue: 4 Pages: 649-651

    • DOI

      10.1248/bpb.b17-00691

    • NAID

      130006602527

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Usefulness for the combination of G protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance2017

    • Author(s)
      Tomohisa Mori, Naoko Kuzumaki, Takamichi Arima, Michiko Narita, Ryunosuke Tateishi, Takashige Kondo, Yusuke Hamada, Hirotsugu Kuwata, Miho Kawata, Mitsuaki Yamazaki, Kazuyuki Sugita, Akinobu Matsuzawa, Kanae Baba, Takayasu Yamauchi, Kimio Higashiyama, Miki Nonaka, Kanako Miyano, Yasuhito Uezono, Minoru Narita
    • Journal Title

      Mol Pain.

      Volume: 13 Pages: 1-9

    • DOI

      10.1177/1744806917740030

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ignavine: orthosteric enhancer of the µ opioid receptor.2016

    • Author(s)
      Ohbuchi K, Miyagi C, Suzuki Y, Mizuhara Y, Mizuno K, Omiya Y, Yamamoto M, Warabi E, Sudo Y, Yokoyama A, Miyano K, Hirokawa T, Uezono Y.
    • Journal Title

      Sci. Rep.

      Volume: 6 Pages: 31748-31748

    • DOI

      10.1038/srep31748

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Characterization of the properties of four opioid analgesics approved in Japan with cells stably expressing µORs using the CellKeyTM and GloSensorTM cAMP assay systems.2018

    • Author(s)
      Manabe, S., Miyano, K., Ogino, T., Ohshima, K., Uzu, M., Nonaka, M., Matsuoka, Y., Sato, T., Morimatsu, H., Uezono, Y.
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Molecular characterization and comparison of the effects of several opioid agonists clinically used in Japan - Using the CellKeyTM and internalization assays with stable cells expressing opioid µ, δ or µ/δ dimerized receptors.2018

    • Author(s)
      Fujii, Y., Miyano, K., Oshima, K., Manabe, S., Someya, R., Yoshizawa, K., Morimatsu, H., Iseki, M., Inada, E., Uezono, Y.
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] オピオイド依存・耐性を起こさない新薬開発をめざして -オピオイド受容体シグナル解析に基づく創薬-.2018

    • Author(s)
      上園保仁、宮野加奈子.
    • Organizer
      第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会合同年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 本邦における新規医療麻薬ヒドロモルフォンの特性の解析:他オピオイド製剤の特性との比較検討を通して.2018

    • Author(s)
      真鍋星、宮野加奈子、松岡義和、佐藤哲文、森松博史、上園保仁.
    • Organizer
      日本麻酔科学会第65回学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 各種医療用麻薬の鎮痛効果におけるオピオイド二量体受容体の役割-μ、κおよび新規作製μ/κ二量体受容体安定発現細胞を用いた比較解析-.2018

    • Author(s)
      大島佳織、宮野加奈子、石橋尚人、大道容子、藤井百合子、真鍋星、宇津美秋、野中美希、藤井秀明、吉澤一巳、上園保仁.
    • Organizer
      第12回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 経皮吸収性を有する新規MOR agonistの創出.2018

    • Author(s)
      中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁.
    • Organizer
      第12回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 経皮吸収性を指向した化合物スクリーニングによる新規μオピオイド受容体アゴニストの創出.2018

    • Author(s)
      中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁.
    • Organizer
      第40回日本疼痛学会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 医療用麻薬及びμ/δオピオイド受容体作動薬による各種オピオイド受容体の活性評価.2018

    • Author(s)
      藤井百合子、宮野加奈子、大島佳織、真鍋星、染谷僚人、吉澤一巳、森松博史、井関雅子、稲田英一、上園保仁.
    • Organizer
      日本ペインクリニック学会第52回大会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 立体的かつ構造改変が容易な創薬候補化合物群の探索 -CellKeyTMアッセイシステムを用いて-.2018

    • Author(s)
      芦沢夏鈴、梅本翔、染谷僚人、唐木文霞、江藤萌子、野中美希、宇津美秋、宮野加奈子、平山重人、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第138回日本薬理学会関東部会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] モルヒネの3次元構造をもとに設計された新規化合物の各オピオイド受容体に対するアゴニスト活性の解析-CellKeyTMシステムによる細胞アッセイを用いて-.2018

    • Author(s)
      染谷僚人、芦沢夏鈴、江藤萌子、平山重人、伊藤謙之介、宇津美秋、野中美希、宮野加奈子、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第138回日本薬理学会関東部会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404のオピオイド受容体活性に対する効果~がん性疼痛コントロールの向上を目指して~.2017

    • Author(s)
      宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、荻野拓海、大道容子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 麻酔および緩和ケアで用いられるレミフェンタニルおよびフェンタニルの薬理学的特性解析とその比較.2017

    • Author(s)
      石橋尚人、倉田眞治、大道容子、荻野拓海、大栗宝子、松出知子、江藤萌子、宮野加奈子、野中美希、南浩一郎、藤井秀明、樋上賀一、鮎瀬卓郎、上園保仁.
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] ブシ末含有成分であるイグナビンは、オピオイドレセプターに対するアロステリック制御を介して鎮痛効果を発揮する.2017

    • Author(s)
      下堀知香、大渕勝也、水原康晴、鈴木康之、大宮雄司、山本雅浩、宮野加奈子、上園保仁、広川貴次.
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2017-03-15
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] Oxytocin involvement of μ-opioid receptor-mediated analgesia and relationship between functions of oxytocin and kamikihito, a Japanese kampo medicine.2017

    • Author(s)
      Uezono, Y., Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Ogino, T., Ishibashi, N., Yoshida, Y., Fujii, H., Higami, Y.
    • Organizer
      International Society for Autonomic Neuroscience 2017
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] オピオイドの効かないがん患者の疼痛に対する新規治療法確立のための基礎研究.2017

    • Author(s)
      上園保仁、宮野加奈子.
    • Organizer
      第37回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ヒドロモルフォンのオピオイド受容体を介した薬理学的特性の解析-既存の医療用麻薬との比較-2017

    • Author(s)
      宮野加奈子、大道容子、石橋尚人、今井康太、荻野拓海、野中美希、南浩一郎、平山重人、吉澤一巳、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第11回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪組織または臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する.2017

    • Author(s)
      宮野加奈子、池畑農、白石成二、隠岐勝幸、上園保仁.
    • Organizer
      日本ペインクリニック学会第51回大会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪組織および臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞は神経障害性疼痛を改善させる.2017

    • Author(s)
      宮野加奈子、池畑農、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する.2017

    • Author(s)
      池畑農、宮野加奈子、大島佳織、吉田有輝、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、樋上賀一、上園保仁.
    • Organizer
      第137回日本薬理学会関東部会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotag融合オピオイド受容体発現細胞を用いて.2016

    • Author(s)
      大道容子、大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、横山明信、宮野加奈子、山川央、松出知子、江藤萌子、佐藤汐莉、平山重人、野中美希、南浩一郎、横山徹、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第69回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      松山大学 (愛媛県松山市)
    • Year and Date
      2016-11-26
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] Acetaminophenの有効代謝産物であるAM404の誘導体によるμ、δ、κオピオイド受容体への効果の解析.2016

    • Author(s)
      荻野拓海、上野正義、松出知子、根本悦子、平山重人、横山明信、大栗宝子、川合田恵美、宮野加奈子、江藤萌子、佐藤汐莉、野中美希、白石成二、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第69回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      松山大学 (愛媛県松山市)
    • Year and Date
      2016-11-26
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] がん性疼痛コントロールの向上を目指した解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の薬理作用の解析.2016

    • Author(s)
      宮野加奈子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、上園保仁.
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-10-06
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] オピオイド受容体PAMを志向したAM404類縁体の合成研究.2016

    • Author(s)
      上野正義、平山重人、唐木文霞、伊藤謙之介、大栗宝子、松出知子、宮野加奈子、上園保仁、藤井秀明.
    • Organizer
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京大学大学院薬学系研究科山上会館 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2016-09-17
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の種々のオピオイド受容体作動薬に対する効果の解析ー新規ラベルフリーCellKeyTMアッセイシステムを用いてー.2016

    • Author(s)
      松出知子、根本悦子、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、江藤萌子、大栗宝子、宮野加奈子、白石成二、平山重人、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第134回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
    • Year and Date
      2016-07-09
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotagオピオイド受容体を用いてー.2016

    • Author(s)
      大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、石橋尚人、大道容子、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第134回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
    • Year and Date
      2016-07-09
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Presentation] 解熱鎮痛薬アセトアミノフェンおよびその代謝産物AM404は医療用麻薬によるオピオイド受容体活性を増強する.2016

    • Author(s)
      宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、南浩一郎、藤井秀明、上園保仁.
    • Organizer
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      広島県医師会館 (広島県広島市)
    • Year and Date
      2016-06-24
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Book] Methods in Pharmacology and Toxicology, Herbal Medicines.2016

    • Author(s)
      Uezono, Y., Miyano, K.
    • Total Pages
      264
    • Publisher
      Springer Science
    • Related Report
      2016 Research-status Report
  • [Remarks] 国立がん研究センター がん患者病態生理研究分野

    • URL

      https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_pathophysiology/index.html

    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Remarks] 国立がん研究センター がん患者病態生理研究分野 論文業績

    • URL

      https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_pathophysiology/paper/index.html

    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Remarks] 国立がん研究センター研究所 がん患者病態生理研究分野 ホームページ

    • URL

      http://www.nccri.ncc.go.jp/s014/

    • Related Report
      2016 Research-status Report

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Published: 2016-04-21   Modified: 2019-12-27  

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