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成人T細胞白血病・リンパ腫におけるエピジェネテイック異常の1細胞解析

Research Project

Project/Area Number 16K08667
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Human pathology
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

岡 剛史  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (50160651)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大内田 守  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80213635)
岡田 康志  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (50272430)
吉野 正  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70183704)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
KeywordsHTLV-1 / ATL / DNAメチル化 / 1細胞解析 / ライブセルイメージング / HTLV-I / ウイルス / 腫瘍病理学 / エピジェネテイックス / 成人T細胞白血病
Outline of Annual Research Achievements

成人T 細胞白血病・リンパ腫(ATL) はとくに病期の進んだ症例の予後は大変不良であり、このような難治性リンパ腫・白血病をどのように扱うかは焦眉の課題となってきている。ATLはHTLV-I を原因ウイルスとする疾患であるが現在のところ有効な治療法が確立されていない。本研究では、患者検体、培養細胞、動物モデル等の様々な実験系によりATL におけるエピジェネテイック異常の発症機構について包括的網羅的解析法を駆使しながら様々な角度から総合的且つ詳細に解析した。とくに新たに開発したメチル化DNA 結合蛋白MBD-EGFP によるDNA メチル化ライブイメージング法を用いて内部環境及び外部環境の変化に応答するDNA メチル化の動的変化をライブ解析し、HTLV-I の感染がどのように異常DNA メチル化を誘導し、ATL発症にいたるか詳細に解析した。我々はHTLV-I tax 遺伝子ON の後、一過的なグローバルDNA 脱メチル化誘導の後、引き続き異常DNA メチル化が起こることを確認し,多数のhyper-methylation focus が新たに形成されていることを観察した。更にHTLV-I tax 遺伝子発現ON にした後、細胞の DNA メチル化レベルの変動パターンの経時的変化を追跡し、異常DNA メチル化がおこるのに必要とされる時間依存性をさらに詳細に解析した。フローサイトメトリー(FCM )解析で観察されるグローバルDNA メチル化レベルの変動解析と平行して網羅的遺伝子発現解析を行い、個々の遺伝子レベルでDNAメチル化と遺伝子発現のダイナミックな変動が捕らえられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

フローサイトメトリ(FCM)を用いた細胞周期解析方法と細胞周期変動に応じたDNA メチル化レベルの変動をMBD-EGFP 蛍光検出により同時計測をした。我々はHTLV-1tax 遺伝子ON の後、一過的なグローバルDNA 脱メチル化誘導の後、引き続き異常DNA メチル化が起こることを確認し,多数のhyper-methylation focus が新たに形成されていることを観察した。更にHTLV-Itax 遺伝子発現ON にした後、細胞の DNA メチル化レベルの変動パターンの経時的変化を追跡し、異常DNA メチル化がおこるのに必要とされる時間依存性をさらに詳細に解析した。FCM 解析で観察されるグローバルDNA メチル化レベルの変動解析と平行して網羅的遺伝子解析発現解析を行い、個々の遺伝子レベルでDNAメチル化と遺伝子発現のダイナミックな変動が捕らえられた。また共焦点レーザー顕微鏡及び超高解像度STED 顕微鏡によるメチル化DNA のhyper-methylation foci,Tax 蛋白質の時間・空間局在分布変動を1細胞レベルで詳細に検討することにより新たにDNAmethylation が起こっている現場でどのようなことが起こっているのか解析を行った。

Strategy for Future Research Activity

今後FCM 解析で観察されるグローバルDNA メチル化レベルの変動解析と平行して共焦点レーザー顕微鏡及び超高解像度STED 顕微鏡によるメチル化DNA のhyper-methylation foci,Tax 蛋白質, DNMT1,3a,3b などDNA メチル化蛋白,Tet1,2,3 等DNA 脱メチル化蛋白、ポリコーム遺伝子群蛋白発現の時間・空間局在分布変動を1細胞レベルで、新たにDNAmethylation が起こっている現場でどのようなことが起こっているのか詳細に解析を行う。また白血病細胞の長期ライブイメージングによるエピゲノム状態の経時変化の定量化を行う。更に次世代シーケンス技術を用いることにより、DNAメチル化のBisulfite sequencing,及びRNA sequencingによりどのようなターゲット遺伝子が時間依存的にDNAメチル 化変動・発現変動を起こしているか、それがどのように細胞の生理学的、病理学的変化に結びついているか詳細に検討する。

Report

(3 results)
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • 2016 Research-status Report

Research Products

(12 results)

All 2018 2017 2016

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Metabolic abnormalities in adult T-cell leukemia/lymphoma and induction of specific leukemic cell death using photodynamic therapy2018

    • Author(s)
      Takashi Oka, Hajime Mizuno, Masumi Sakata, Hirofumi Fujita, Tadashi Yoshino,Yoshihisa Yamano, Kozo Utsumi, Tsutomu Masujima & Atae Utsunomiya
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 14979-14979

    • DOI

      10.1038/s41598-018-33175-7

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Merkel cell polyomavirus and Langerhans cell neoplasm2018

    • Author(s)
      Murakami I, Wada N, Nakashima J, Iguchi M, Toi M, Hashida Y, Higuchi T, Daibata M, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Horie Y, Nagata K, Hayashi K, Oka T, Yoshino T, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F.
    • Journal Title

      Cell Communication and Signaling

      Volume: 16(1) Pages: 1-12

    • DOI

      10.1186/s12964-018-0261-y

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Gene expression analysis of hypersensitivity to mosquito bite, chronic active EBV infection and NK/T-lymphoma/leukemia.2017

    • Author(s)
      Kana Washio, Takashi Oka, Lamia Abdalkader, Michiko Muraoka, Akira Shimada, Megumi Oda, Hiaki Sato, Katsuyoshi Takata, Yoshitoyo Kagami, Norio Shimizu, Seiichi Kato, Hiroshi Kimura, Kazunori Nishizaki, Tadashi Yoshino & Hirokazu Tsukahara
    • Journal Title

      Leuk Lymphoma

      Volume: 58 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1080/10428194.2017.1304762

    • Related Report
      2017 Research-status Report 2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Aberrant differential expression of EZH1 and EZH2 in Polycomb repressive complex 2 among B- and T/NK-cell neoplasms.2016

    • Author(s)
      Abdalkader L, Oka T, Takata K, Sato H, Murakami I, Otte AP, Yoshino T
    • Journal Title

      Pathology.

      Volume: vol.40 Pages: 467-482

    • DOI

      10.1016/j.pathol.2016.05.002

    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Sensitive detection of dynamic changes of metabolic abnormalities during onset and progression of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and induction of specific leukemic cell death by photodynamic action2017

    • Author(s)
      Takashi Oka, Masumi Sakata, Hajime Mizuno, Hirofumi Fujita, Tsutomu Masujima, Tadashi Yoshino, Yoshihisa Yamano and Atae Utsunomiya
    • Organizer
      The18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses HTLV
    • Place of Presentation
      Tokyo, Japan
    • Year and Date
      2017-03-07
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aberrant DNA methylation is associated with the clinical course in the same patients with ATL2017

    • Author(s)
      Hiaki Sato, Takashi Oka, Yoko Shinnou-Nakatani, Kana Washio, Ichiro Murakami, Mamoru Ouchida, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino
    • Organizer
      The18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses HTLV
    • Place of Presentation
      Tokyo, Japan
    • Year and Date
      2017-03-07
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Sensitive detection of dynamic changes of metabolic abnormalities during onset and progression of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and induction of specific leukemic cell death by photodynamic action2017

    • Author(s)
      Takashi Oka, Masumi Sakata, Hajime Mizuno, Hirofumi Fujita, Tsutomu Masujima, Tadashi Yoshino, Yoshihisa Yamano, Atae Utsunomiya
    • Organizer
      18th International Conference on Human Retrovirology:HTLV and Related Viruses
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aberrant DNA methylation is associated with the clinical course in the same patients with ATL.2017

    • Author(s)
      Hiaki Sato, Takashi Oka, Yoko Shinnou-Nakatani, Kana Washio, Ichiro Murakami, Mamoru Ouchida, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino
    • Organizer
      18th International Conference on Human Retrovirology:HTLV and Related Viruses
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)におけるDNA異常メチル化と病態の変動との関連2017

    • Author(s)
      佐藤妃映、岡 剛史、神農陽子、鷲尾佳奈、村上一郎、大内田守、宇都宮與、吉野 正
    • Organizer
      日本病理学会総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)を発症したHTLV-1キャリアにおける異常DNAメチル化の解析2017

    • Author(s)
      佐藤妃映、岡 剛史、神農陽子、鷲尾佳奈、村上一郎、大内田守、宇都宮與、吉野 正
    • Organizer
      日本リンパ網内系学会総会,
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] HTLV-1キャリアにおける異常DNAメチル化と成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)発症との関連について2017

    • Author(s)
      佐藤妃映、岡 剛史、神農陽子、鷲尾佳奈、村上一郎、大内田守、宇都宮與、吉野 正
    • Organizer
      日本HTLV-1学会学術集会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] ECOLOGY OF MERKEL CELL POLYOMAVIRUS IN HEALTHY SKIN SHOWS A CLOSE AGREEMENT WITH INTERLEUKIN-1 LOOP MODEL IN LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS2016

    • Author(s)
      Ichiro Murakami, Junko Nakashima, Yumiko Hashida, Masanori Daibata, Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Keiko Nagata, Kazuhiko Hayashi, Takashi Oka, Tadashi Yoshino, Toshihiko Imamura, Akira Morimoto, Shinsaku Imashuku, Jean Gogusev, Francis Jaubert
    • Organizer
      32nd Annual Meeting of the Histiocyte Society
    • Place of Presentation
      Dublin, Irland
    • Year and Date
      2016-10-17
    • Related Report
      2016 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2016-04-21   Modified: 2019-12-27  

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