Identification and overcoming specific signals in EGFR-TKI resistant lung cancer

• Project/Area Number: 16K09594
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: Takigawa Nagio 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山根 弘路 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (50624897) ; 越智 宣昭 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80611615) ; 本多 宣裕 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80746876)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2016: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: EGFR / ALK / 薬剤耐性 / プロテオーム解析 / チロシンキナーゼ阻害 / APOBEC3B / プロテオーム / JAK2 / APOBEC / 肺癌 / チロシンキナーゼ阻害剤

Outline of Final Research Achievements

The combination of pacritinib with erlotinib showed synergistic effects on JAK2-mediated EGFR-TKI-resistant cell lines in vitro and in vivo. (-)-Epigallocatechin-3-gallate was effective for EGFR-driven lung cancer cells irrespective of the presence of T790M, and for ALK fusion gene-driven lung cancer cells. Proteome analysis revealed that the difference between EGFR exon 19 deletion and exon 21 L858R point mutation might be due to pentose phosphate pathway. Ketone body metabolites on ALK-TKI sensitive lung cancer cells was different from those on ALK-TKI resistant lung cancer cells. Thus, we might perform metabolome analysis in order to elucidate a variety of EGFR- or ALK-TKI resistant mechanisms.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肺癌における代表的なオンコジーンドライバーのEGFRとALKはそれぞれ有効な阻害薬があるが、いずれ耐性化を生じる。その耐性を克服するためには、誘導されるシグナルを同定しそれを抑制することが重要である。今回、EGFR阻害薬あるいはALK阻害薬の耐性を克服する薬剤候補をあげることができた。プロテオーム解析では、ALK阻害の耐性機序にケトン体代謝と活性酵素が関与していること、また同じEGFR遺伝子変異でもエクソン19とエクソン21の差にペントースリン酸経路が関与していることを見出した。このような解析により耐性克服が可能となり、進行肺癌患者の更なる生存期間の延長と治癒に寄与すると思われる。

Research Products

• [Journal Article] Effects of (−)-epigallocatechin-3-gallate on EGFR- or Fusion Gene-driven Lung Cancer Cells (2017)
  • Author(s): Honda Y, Takigawa N, Ichihara E, Ninomiya T, Kubo T, Ochi N, Yasugi M, Murakami T, Yamane H, Tanimoto M, Kiura K.
  • Journal Title: Acta Medica Okayama Volume: 71 Issue: 6 Pages: 505-512
  • DOI: 10.18926/AMO/55587
  • NAID: 120006370714
  • URL: https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/55587
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic effect of pacritinib with erlotinib on JAK2-mediated resistance in epidermal gowth factor receptor mutation-positive non-small cell lung Cancer. (2016)
  • Author(s): Ochi N, Isozaki H, Takeyama M, Singer JW, Yamane H, Honda Y, Kiura K, Takigawa N.
  • Journal Title: Exp Cell Res. Volume: 344 Issue: 2 Pages: 194-200
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.05.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ドライバーオンコジーンを有する肺がんに対するエピガロカテキンガレート（EGCG)の効果 (2017)
  • Author(s): 本多宣裕, 瀧川奈義夫, 越智宣昭, 二宮崇, 八杉昌幸, 久保寿夫, 磯崎英子, 市原英基, 堀田勝幸, 山根弘路, 谷本光音, 木浦勝行
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] PacritinibによるJAK2を介したEGFR-TKI耐性の克服 (2016)
  • Author(s): 越智宣昭、山根弘路、本多宣裕、磯崎英子、木浦勝行、瀧川奈義夫
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡サンパレス(福岡県福岡市)