Identification of the gene that causes insulin resistance syndrome using exome sequencing and iPS cells.

• Project/Area Number: 16K09750
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Hirota Yushi 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80566018)
• Research Collaborator: Ogawa Wataru ; Aoi Takashi ; Satake Wataru
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: インスリン抵抗症 / エクソーム解析 / iPS細胞 / SHORT症候群 / PIK3R1遺伝子 / 糖尿病 / エネルギー・糖質代謝異常

Outline of Final Research Achievements

As a result of exome analysis aiming at identification of the causative gene of the insulin resistance family, PIK3R1 gene c.1945C> T mutation was identified.
In order to clarify the function of this mutation, we established iPS cells from probands and induced differentiation into hepatocytes. Compared with hepatocytes derived from healthy person-derived iPS cells, Akt phosphorylation upon addition of insulin was significantly suppressed, suggesting that the PIK3R1 abnormality suppresses the insulin action.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本インスリン抵抗症家系の原因遺伝子はPIK3R1遺伝子であったが、SHORT症候群の原因遺伝子として海外から2013年に報告されていた。しかし日本人を初めとした東アジア人では初の報告となり、顔貌などの特徴が世界共通であることが明らかとなった。また、PIK3R1遺伝子の疾患iPS細胞を作成したが、この疾患iPS細胞は世界で始めてのものであり意義は大きい。

Research Products

• [Journal Article] Treatment of a case of severe insulin resistance due to a PIK3R1 mutation with a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor. (2018)
  • Author(s): Hamaguchi T, Hirota Y, Takeuchi T, Nakagawa Y, Matsuoka A, Matsumoto M, Awano H, Iijima K, Cha PC, Satake W, Toda T, Ogawa W.
  • Journal Title: J Diabetes Investig. Volume: 9 Issue: 5 Pages: 1224-1227
  • DOI: 10.1111/jdi.12825
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] PI3キナーゼ遺伝子異常によるインスリン抵抗症の同定と iPS 細胞を用いた障害の解析 (2018)
  • Author(s): 浜口哲矢、廣田勇士、松本真明、粟野宏之、飯島一誠、佐竹渉、戸田達史、青井三千代、青井貴之、小川渉
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] PIK3R1 遺伝子異常によるインスリン抵抗症に対する SGLT2 阻害薬の有効性・安全性の検討 (2018)
  • Author(s): 浜口哲矢、廣田勇士、松岡敦子、竹内健人、中川靖、岡田裕子、青井三千代、青井貴之、坂口一彦、小川渉
  • Organizer: 第55回日本糖尿病学会近畿地方会
• [Presentation] インスリン受容体以後のシグナル伝達障害が疑われるインスリン抵抗症に対する SGLT2阻害薬の有効性と安全性の検討 (2017)
  • Author(s): 浜口哲矢、廣田勇士、松岡敦子、竹内健人、末松那都、三浦洋、宗杏奈、中村友昭、駒田久子、岡田裕子、坂口一彦、小川渉
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 糖尿病予防又は治療剤スクリーニング方法、及び当該方法に用いる細胞 (2018)
  • Inventor(s): 小川渉、青井貴之、廣田勇士、浜口哲矢
  • Industrial Property Rights Holder: 小川渉、青井貴之、廣田勇士、浜口哲矢
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018