肺癌手術及び抗癌剤治療に対するANPを用いた新規併用治療法の確立

• Project/Area Number: 16K10700
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory surgery
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 野尻 崇 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50570553)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 癌転移 / 心血管ペプチド / 血管制御 / 抗癌剤 / 副作用 / 外科 / 臨床 / 薬学

Outline of Annual Research Achievements

臨床研究【肺癌手術に対するANPの前向き無作為化多施設共同比較試験（JANP study）】については、2015年9月1日～の症例登録を開始し、2017年度までに335例の症例登録を完了している。ANP投与群での有害事象（脳梗塞）発生の為、症例登録を中断し、その都度独立安全性モニタリング委員会で審議してきた。独立安全性モニタリング委員会では、左上葉切除後の脳梗塞が多く、肺静脈断端からの塞栓症の可能性が高く、術式に関連していることが疑われる、との審議結果であった。但し、約1年間の症例登録長期中断があった為、その間に対象患者が重複するJCOG試験「JCOG1413 臨床病期 I/II 期非小細胞肺癌に対する選択的リンパ節郭清の治療的意義に関するランダム化比較試験」が既に開始となっており、症例登録再開したとしても、実際に残りの症例集積が厳しい状況であることも踏まえ、症例登録再開はせず、335例で主要評価項目の解析へと進めることとなった。
また、基礎研究としてANPと抗癌剤併用による抗腫瘍効果増強について、血管内皮細胞に対するANP投与による網羅的遺伝子解析や、転写因子解析によって、ANPの血管内皮細胞に対する鍵因子の同定を行うことができた。さらに、LPSやTNF-αによる炎症シグナル経路（NF-κB経路）とANP/GC-A経路との関連について、詳細なメカニズムの解析を進めた。平成30年8月末の退職に伴い、研究終了となった。

Research Products

• [Journal Article] A multicenter randomized controlled trial of surgery alone or surgery with atrial natriuretic peptide in lung cancer surgery: study protocol for a randomized controlled trial. (2017)
  • Author(s): Nojiri T, Yamamoto H, Hamasaki T, Onda K, Ohshima K, Shintani Y, Okumura M, Kangawa K; Japan Human Atrial Natriuretic Peptide for Lung Cancer Surgery (JANP Study) Group.
  • Journal Title: Trials. Volume: 18 Issue: 1 Pages: 183-183
  • DOI: 10.1186/s13063-017-1928-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CCM2 and PAK4 act downstream of atrial natriuretic peptide signaling to promote cell spreading. (2017)
  • Author(s): Miura K, Nojiri T, Akitake Y, Ando K, Fukuhara S, Zenitani M, Kimura T, Hino J, Miyazato M, Hosoda H, Kangawa K.
  • Journal Title: Biochem J. Volume: 474 Issue: 11 Pages: 1897-1918
  • DOI: 10.1042/bcj20160841
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptome analysis reveals a role for the endothelial ANP-GC-A signaling in interfering with pre-metastatic niche formation by solid cancers. (2017)
  • Author(s): Nojiri T, Arai M, Suzuki Y, Kumazoe M, Tokudome T, Miura K, Hino J, Hosoda H, Miyazato M, Okumura M, Kawaoka S, Kangawa K.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 8 Issue: 39 Pages: 65534-65547
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis via vascular endothelial cells in mice : ANP for pulmonary fibrosis. (2017)
  • Author(s): Okamoto A, Nojiri T, Konishi K, Tokudome T, Miura K, Hosoda H, Hino J, Miyazato M, Kyomoto Y, Asai K, Hirata K, Kangawa K
  • Journal Title: Respir Res Volume: 18 Issue: 1 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12931-016-0492-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Myeloprotective effects of C-type natriuretic peptide on cisplatin-induced bone marrow granulocytopenia in mice. (2017)
  • Author(s): Zenitani M, Nojiri T, Kimura T, Hosoda H, Miura K, Hino J, Nakahata K, Uehara S, Miyazato M, Oue T, Okuyama H, Kangawa K
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 79 Issue: 2 Pages: 363-368
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3221-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide protects against cisplatin-induced granulocytopenia. (2016)
  • Author(s): Nojiri T, Hosoda H, Zenitani M, Tokudome T, Kimura T, Miura K, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol Volume: 78 Issue: 1 Pages: 191-197
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3075-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protective effects of ghrelin on cisplatin-induced nephrotoxicity in mice. (2016)
  • Author(s): Nojiri T, Hosoda H, Kimura T, Tokudome T, Miura K, Takabatake H, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Peptides Volume: 82 Pages: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2016.06.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A Multicenter, Randomized, Controlled Trial: study protocol of the JANP study (2017)
  • Author(s): Nojiri T, Yamamoto H, Hamasaki T, Onda K, Ohshima K, Shintani Y, Okumura M, Kangawa K.
  • Organizer: 第34回日本呼吸器外科学会総会
• [Presentation] Endothelial ANP-GC-A signaling protects against pre-metastatic niche formation in tumor-bearing mice (2017)
  • Author(s): Nojiri T, Tokudome T, Kumazoe M, Arai M, Suzuki Y, Miura K, Hino J, Hosoda H, Miyazato M, Okumura M, Kawaoka S, Kangawa K.
  • Organizer: 8th International Conference on cGMP
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺癌周術期ANP投与に関する多施設共同臨床試験（JANP study）のバイオバンクを利用した研究の取り組み (2017)
  • Author(s): 野尻崇、西原広史、奥村明之進、寒川賢治
  • Organizer: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの血管制御による新しい癌治療法の開発 (2016)
  • Author(s): 野尻崇、新谷康、南正人、奥村明之進、寒川賢治
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会総会
  • Place of Presentation: 博多
  • Year and Date: 2016-12-19
• [Presentation] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの血管制御による新しい癌治療法の開発 (2016)
  • Author(s): 野尻崇、徳留健、細田洋司、三浦浩一、宮里幹也、寒川賢治
  • Organizer: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-12-16
• [Presentation] 肺癌術後合併症別に視た術後再発への影響－周術期炎症との関連－ (2016)
  • Author(s): 野尻崇、新谷康、竹内幸康、大瀬尚子、南正人、奥村明之進
  • Organizer: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-20
• [Presentation] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの固形癌に対する肺転移抑制効果の機序解明 (2016)
  • Author(s): 野尻崇、新谷康、木村亨、川村知裕、舟木壮一郎、南正人、寒川賢治、奥村明之進
  • Organizer: 第33回日本呼吸器外科学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの血管保護作用を応用した画期的癌転移予防法の開発 (2016)
  • Author(s): 野尻崇、山本晴子、濱崎俊光、恩田香織、新谷康、奥村明之進、寒川賢治
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-04-14
• [Presentation] BNP-guided risk assessment and ANP treatment for postoperative complications after lung cancer surgery (2016)
  • Author(s): Nojiri T, Takeuchi Y, Susaki Y, Ose N, Shintani Y, Kawamura T, Funaki S, Minami M, Maeda H, Okumura M.
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2016-04-14
• [Presentation] ANPの血管保護作用による肺癌術後再発予防効果－前向き多施設臨床研究（JANP study）開始－ (2016)
  • Author(s): 野尻崇、新谷康、南正人、宮里幹也、寒川賢治、奥村明之進
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-04-08