NQO-1を標的とした癌特異的分子標的治療法の開発

• Project/Area Number: 17659503
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Urology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西山 博之 京都大学, 医学研究科, 講師 (20324642)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小川 修 京都大学, 医学研究科, 教授 (90260611) ; 山本 新吾 京都大学, 医学研究科, 講師 (80322741) ; 高橋 毅 京都大学, 医学研究科, 助手 (30362487) ; 吉村 耕治 京都大学, 医学研究科, 助手 (40397542)
• Project Period (FY): 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2005: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
• Keywords: 尿路性器癌 / NQO-1 / p53 / シスプラチン / JNK

Research Abstract

尿路性器癌にて近年問題化している化学療法耐性の克服のために、我々は尿路性器癌特異的に上昇している活性酸素種(ROS)解毒作用をもつNADH quinone oxidoreductase-1(NQO1)酵素に注目し、その阻害剤であるdicoumarolが、癌細胞株においてはROSの増加を介してその増殖能を著しく抑制するとともに、シスプラチン(CDDP)等の抗癌剤の抗腫瘍効果を増強する知見を見出した。さらに解析を進めたところDicoumarolの細胞障害活性はp53-p21経路を介した細胞周期停止機構を阻害し、その結果JNKを活性化することでmitochondriaを介したapoptosisを誘導することが判明した。つまり、p53-p21経路の抑制が細胞障害性ストレス作用を増強し、抗癌剤耐性機序の克服につながる可能性を見出したのである。今後はこれらの知見をin vivoでも確認し、この癌特異的な抗癌剤細胞障害活性増強機序の臨床応用の可能性について検討して行きたいと考えている。
なお、ここまでの研究成果は"Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines."としてOncogene.2006 Mar 6に発表を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines (2006)
  • Author(s): Watanabe J, Nishiyama H, Matsui Y, Ito M, Kawanishi H, Kamoto T, Ogawa O.
  • Journal Title: Oncogene In press
• [Journal Article] Association of the PIG3 Promoter Polymorphism with Invasive Bladder Cancer in a Japanese Population. (2006)
  • Author(s): Ito M, Nishiyama H, Watanabe J, Kawanishi H, Takahashi T, Kamoto T, Habuchi T, Ogawa O.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol. 36(2) Pages: 116-120
• [Journal Article] Clusterin is a secreted marker for a hypoxia-inducible factor-independent function of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. (2006)
  • Author(s): Nakamura E, Abreu-e-Lima P, Awakura Y, Inoue T, Kamoto T, Ogawa O, Kotani H, Manabe T, Zhang GJ, Kondo K, Nose V, Kaelin WG Jr.
  • Journal Title: Am J Pathol. 168(2) Pages: 574-584
• [Journal Article] Biweekly Paclitaxel and gemcitabine for patients with advanced urothelial cancer ineligible for Cisplatin-based regimen. (2006)
  • Author(s): Takahashi T, Higashi S, Nishiyama H, Segawa T, Nakamura E, Kinoshita H, Itoh N, Yamamoto S, Kamoto T, Habuchi T, Ogawa O.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol. 36(2) Pages: 104-108
• [Journal Article] Antiandrogen bicalutamide promotes tumor growth in a novel androgen-dependent prostate cancer xenograft model derived from a bicalutamide-treated patient. (2005)
  • Author(s): Yoshida T, Kinoshita H, Segawa T, Nakamura E, Inoue T, Shimizu Y, Kamoto T, Ogawa O.
  • Journal Title: Cancer Res. 65(21) Pages: 9611-9616