色素幹細胞システムに着目した白髪のメカニズム解明と有色皮膚再生への応用

Research Project

Project/Area Number	17689033
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Dermatology
Research Institution	Kanazawa University (2006) Hokkaido University (2005)
Principal Investigator	西村栄美金沢大学, がん研究所, 教授 (70396331)
Project Period (FY)	2005 – 2006
Project Status	Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help	¥30,030,000 (Direct Cost: ¥23,100,000、Indirect Cost: ¥6,930,000) Fiscal Year 2006: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000) Fiscal Year 2005: ¥20,540,000 (Direct Cost: ¥15,800,000、Indirect Cost: ¥4,740,000)
Keywords	白髪 / 幹細胞 / Bcl2 / Mitf / 休眠 / 色素細胞 / 維持 / 分化 / 色素幹細胞 / 休眠状態 / ニッチ / 毛包
Research Abstract	白髪は、最も目立つ老化現象であるが、そのメカニズムについては殆ど明らかではなかった。組織幹細胞や前駆細胞として知られる細胞集団において、加齢に伴ってみられる量的質的な変化が指摘されているが、その変化についてはよくは分っておらず、幹細胞の老化過程はこれまで視覚的に捉えられてはいなかった。我々は、マウスの色素幹細胞を毛包内バルジ領域に同定し、Dct-promoterを用いて可視化することに成功した(Nishimura et al. Nature 2002)ことで、成熟したメラノサイトで変化が始まるのか、あるいは未分化な色素幹細胞レベルで既に特異的な変化があるのか解析することが可能となった。これを生かして、白髪モデルマウスとしてBcl2欠損マウス、およびvitiligoマウスの2系統、さらに、加齢マウス、および異なる年齢層から採取したヒト毛包での解析から、色素幹細胞が維持されなくなると白髪化すること、加齢に伴いニッチにおいて色素幹細胞が量的質的に変化し維持されなくなることが明らかになった(Nishimura et al. Science 2005)。Bcl2遺伝子の欠損マウスでは、ニッチに局在した色素幹細胞が休眠状態に入るタイミングで一斉に細胞死することから、色素幹細胞が休眠状態に入る際にBc12遺伝子が色素幹細胞の維持に必須となることが判明した。このプロセスを詳細に解析しとところ、細胞周期が止まるほかに、劇的な形態学的な変化、ならびに多くの分子の発現が大幅にdownregulateされることが明らかになった。さらに、加齢に伴い、色素幹細胞はニッチにおいてしばしば異所性にメラニン穎粒をもった成熟した細胞形態をとること、またこの異所性の分化過程は、メラノサイトのマスター転写因子であるMitfの変異により促進されることが明らかになった。この過程には、正常の分化でみられるメラニン合成に関わる分子群の発現を伴って起こることが判明した。