高活性化エステル等価体の精密設計に基づく触媒的不斉炭素-炭素結合形成反応の開発

• Project/Area Number: 17790009
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松永 茂樹 東京大学, 大学院薬学研究科, 助手 (50334339)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2005: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
• Keywords: 不斉触媒 / 不斉合成 / 活性エステル / イミン / 医薬化学 / マンニッヒ反応 / ピロール

Research Abstract

平成17年度に得た予備的結果を基盤にして、マンニッヒ反応、アルドール反応の完成を目指し検討を行った。特に、マンニッヒ型反応は医薬合成への展開も視野にいれた検討を行い、抗がん剤使用時における重篤な副作用である嘔吐の抑制効果が期待されるニューロキノン受容体アンタゴニスト:L-733060の全合成を達成した。平成18年度の最大の目標は平成17年度において確立したラセミの系での新規反応を、不斉化することであった。このためには、使用する金属に関して幅広くスクリーニングの必要があったが、平成17年度に得た予備的知見をもとに、今年度、インジウム、ランタン、リチウムを用いた検討を進めた。その結果、トリアルキルインジウムおよびランタンとリチウムを組み合わせた系を新たに開発することができた。特にランタンとリチウムを組み合わせた系により不斉化に成功した。現在、触媒量の低減化へ向けた最終検討段階にまで研究が進展している。触媒的不斉マイケル反応を目指した検討の中では、これまでに開発してきた連結型のビナフトール不斉配位子では十分な結果が得られず、新たに立体因子にチューニングを加えた新規不斉配位子の創製に成功した。これにより鎖状のカルボン酸誘導体に対するマロン酸エステルの触媒的不斉マイケル反応を達成することができた。さらに、ケトイミンへの反応を目指した展開として、アルドイミンの場合よりもルイス酸性の高い触媒を活用する必要があることを考慮し、電子的、立体的因子の変化を可能とする新しい不斉空間を構築できる系を新たに2つ確立できた。

Research Products

• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Michael Reactions of Dibenzyl Malonate to α,β-Unsaturated N-Acylpyrroles Using a La(O-iPr)_3/Ph-linked-BINOL Complex (2007)
  • Author(s): S.Park, H.Morimoto, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. 48(印刷中)
• [Journal Article] Trichloromethyl Ketones as Synthetically Versatile Donors : Application in Direct Catalytic Mannich-type Reactions and Stereoselective Synthesis of Azetidines (2006)
  • Author(s): H.Morimoto, S.H.Wiedemann, A.Yamaguchi, S.Harada, Z.Chen, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Angew.Chem.Int.Ed. 45 Pages: 3146-3150
• [Journal Article] Direct catalytic asymmetric Mannich-type reaction of isomerizable aliphatic imines : chemoselective enolate formation from a hydroxyketone by a Zn catalyst (2006)
  • Author(s): A.Yamaguchi, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. 47 Pages: 3985-3989
• [Journal Article] Syn-Selective Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Hydroxyketones Promoted by Y[N(SiMe_3)_2]_3/linked-BINOL Complexes (2006)
  • Author(s): S.Matsunaga, M.Sugita, N.Yamagiwa, S.Handa, A.Yamaguchi, M.Shibasaki
  • Journal Title: Bull.Chem.Soc.Jpn. 79 Pages: 1906-1912
• [Journal Article] Mixed La-Li Heterobimetallic Complexes for Tertiary Nitroaldol Resolution (2006)
  • Author(s): S.Tosaki, K.Hara, V.Gnanadesikan, H.Morimoto, S.Harada, M.Sugita, N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. 128 Pages: 11776-11777
• [Journal Article] Bismuth-Catalyzed Intermolecular Hydroamination of 1,3-Dienes with Carbamates, Sulfonamides, and Carboxamides (2006)
  • Author(s): H.Qin, N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. 128 Pages: 1611-1614
• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Cyano-ethoxycarbonylation Reaction of Aldehydes Using a YLi_3tris(binaphthoxide)(YLB) Complex : Mechanism and Roles of Achiral Additives (2005)
  • Author(s): N.Yamagiwa, J.Tian, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. 127 Pages: 3413-3422
• [Journal Article] Non-C_2-Symmetric, Chirally Economical, and Readily Tunable Linked-BINOLs : Design and Application in Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction (2005)
  • Author(s): T.Yoshida, H.Morimoto, N.Kumagai, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Angew.Chem.Int.Ed. 44 Pages: 3470-3474
• [Journal Article] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of N-(2-Hydroxyacetyl)pyrrole as an Ester Equivalent Donor (2005)
  • Author(s): S.Harada, S.Handa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Angew.Chem.Int.Ed. 44 Pages: 4365-4368
• [Journal Article] Catalytic chemoselective addition of acetonitrile to enolizable aldehydes with cationic Ru complex/DBU combination (2005)
  • Author(s): N.Kumagai, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Chem.Commun Pages: 3600-3602
• [Journal Article] Lewis Acid-Lewis Acid Heterobimetallic Cooperative Catalysis : Mechanistic Studies and Application in Enantioselective Aza-Michael Reaction (2005)
  • Author(s): N.Yamagiwa, H.Qin, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. 127 Pages: 13419-13427
• [Journal Article] Syn-Selective Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reactions of Hydroxyketones Using Y{N(SiMe_3)_2}_3/linked-BINOL Complexes (2005)
  • Author(s): M.Sugita, A.Yamaguchi, N.Yamagiwa, S.Handa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Org.Lett. 7 Pages: 5339-13427