腫瘍新生血管傷害療法を応用した膵がんに対する新規アプローチ

• Project/Area Number: 17790128
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: 浅井 知浩 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (00381731)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 腫瘍新生血管傷害療法 / 膵がん治療 / 同所移植モデル / 標的化リポソーム / 抗がん剤 / ペプチド

Research Abstract

有効ながん科学療法が確立されていない膵がんに対し、これまでにないアプローチとして腫瘍新生血管傷害療法の応用に関する基礎研究を実地した。腫瘍新生血管傷害療法とは、血管新生阻害剤ではなう抗がん剤によって増殖性内皮細胞を殺傷し、がんの治癒を目指す治療法のことである。本研究では、腫瘍新生血管傷害療法の有効性を検討するに先立ち、ヒト膵がんの特性を反映する膵がん同所移植モデル動物を作成した。同所移植したがんを病理組織学的に解析し、ヒト膵がんと共通点が多い乏血管性のがんであることを明らかにした。次に腫瘍新生血管特異的ペプチド(Ala-Pro-Arg-Pro-Gly ; APRPG)をPEG鎖の先端に提示し、ドキソルビシンを包含した粒子径約150nmの腫瘍新生血管標的化リポソームを調整した。この標的化リポソームを膵がん同所移植モデルに静脈内投与し腫瘍内分布を検討した結果、一般的な長期血中滞留型リポソームが投与後時間の経過に伴って新生血管近傍に漏出したのに対し、標的化リポソームは新生血管の内皮細胞に局在した。同所移植モデルにおいて抗がん実験を実施したところ、標的化リポソーム投与群では対照群と比較して有意に高いがん治療効果が得られた。治療後のがんの凍結切片を作製し、治療効果の作用機序を免疫組織染色によって解析した結果、標的化リポソーム投与群において腫瘍内の血管密度が著しく低下していた。さらにTUNEL染色によってアポトーシス細胞を可視化したところ、標的化リポソーム投与によって血管内皮細胞および周囲のがんにアポトーシスが観察された。以上の結果より、難治がんとして知られ、従来型DDSでは薬剤の送達が困難な乏血管性の膵がんに対し、標的化リポソームを用いた腫瘍新生血管傷害療法の有効性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Effective tumor regression by anti-neovascular therapy in hypovascular orthotopic pancreatic tumor model. (2007)
  • Author(s): Yonezawa, S.et al.
  • Journal Title: J Control.Release 118 Pages: 303-309
• [Journal Article] Junctional Adhesion Molecule-C Promotes Metastatic Potential of HT1080 Human Fibrosarcoma. (2007)
  • Author(s): Fuse, C.et al.
  • Journal Title: J Biol Chem. 282 Pages: 8276-8283
• [Journal Article] Antitumor activity of liposomal naphthoquinone esters isolated from thai medicinal plant : Rhinacanthus nasutus Kurz. (2006)
  • Author(s): Siripong, P.et al.
  • Journal Title: Biol.Pharm.Bull. 29 Pages: 2279-2283
• [Journal Article] Induction of Apoptosis in Tumor Cells by Three Naphthoquinone Esters Isolated from Thai Medicinal Plant : Rhinacanthus nasutus KURZ. (2006)
  • Author(s): Siripong, P.et al.
  • Journal Title: Biol.Pharm.Bull. 29 Pages: 2070-2076
• [Journal Article] Identification of oligopeptides binding to peritoneal tumors of gastric cancer. (2006)
  • Author(s): Akita, N.et al.
  • Journal Title: Cancer Sci. 97 Pages: 1075-1081
• [Journal Article] Enhancement of anticancer activity in antineovascular therapy is based on the intratumoral distribution of the active targeting carrier for anticancer drugs. (2006)
  • Author(s): Maeda, N.et al.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. 29 Pages: 1936-1940
• [Journal Article] リポソーム応用の新展開. (2006)
  • Author(s): 浅井知浩ら
  • Journal Title: 最新医学 61 Pages: 1084-1091
• [Journal Article] Biopamingを用いた癌標的化ドラッグデリバリーシステム. (2006)
  • Author(s): 丸田福門ら
  • Journal Title: 臨床薬理の進歩 Pages: 109-113
• [Journal Article] Applicability of anti-neovascular therapy to drug-resistant tumor : Suppression of drug-resistant P388 tumor growth with neovessel-targeted liposomal adriamycin. (2005)
  • Author(s): Shimizu, K. et al.
  • Journal Title: Int.J.Pharm. 296 Pages: 133-141
• [Journal Article] Antiangiogenic photodynamic therapy (PDT) by using long-circulating liposomes modified with peptide specific to angiogenic vessels. (2005)
  • Author(s): Ichikawa, K. et al.
  • Journal Title: Biochim.Biophys.Acta 1669 Pages: 69-74
• [Journal Article] Antineovascular therapy, a novel antiangiogenic therapy. (2005)
  • Author(s): Shimizu, K. et al.
  • Journal Title: Expert Opin.Ther.Targets. 9 Pages: 63-76
• [Journal Article] 腫瘍新生血管標的化リポソームの新展開 (2005)
  • Author(s): 浅井知浩
  • Journal Title: 薬剤学 65 Pages: 169-174
  • NAID: 10016674615
• [Journal Article] Enhanced desensitization efficacy by liposomal conjugation of a specific antigen.
  • Author(s): Ichikawa, K.et al.
  • Journal Title: Int J Pharm. (in press)
• [Book] Angiogenesis Assays (2006)
  • Author(s): Yonezawa, S.et al.
  • Total Pages: 10
  • Publisher: John Wiley ＆ Sons, Ltd
• [Book] リポソーム応用の新展開 (2005)
  • Author(s): 浅井知浩ら(秋吉一成/辻井薫編)
  • Total Pages: 28
  • Publisher: NTS
• [Book] Methods Enzymol. (2005)
  • Author(s): Asai, T.et al.(Nejat Duzgunes編)
  • Total Pages: 14
  • Publisher: ELSEVIER