悪性脳腫瘍に対するミクログリアを介した抗腫瘍治療法の開発

• Project/Area Number: 17790990
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Cerebral neurosurgery
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 奥田 武司 Kinki University, 医学部附属病院, 助教 (10340796)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2007: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2005: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 神経膠芽腫 / インターフェロン / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / 一酸化窒素 / DNAマイクロアレイ / ミクログリア / EGFR / JAK / STAT / 神経膠腫 / 脳、神経 / 脳神経疾患 / 病理学 / 免疫学 / 癌

Research Abstract

神経膠芽腫の摘出標本を用いた免疫染色を行った。術前にインターフェロンを静脈内投与、局所投与したものと投与なしで比較すると、局所投与した群にのみ誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現が認められた。このiNOSの発現細胞は二重染色の結果、脳内マクロファージであるミクログリアと判明、インターフェロンでの直接刺激によるものと考えられた。また高濃度のiNOSは大量の一酸化窒素(NO)を誘導することが判明している。次に神経膠芽腫の培養細胞を用いてNO負荷による抗腫瘍効果をDNAマイクロアレイを用いて解析した。NO負荷を与えた群と負荷なしの群で比較したところ、NO負荷では明らかな腫瘍増殖抑制関連の遺伝子が発現増加しており、また腫瘍増殖効果をもつ関連遺伝しの発現低下がみられた。これらの結果より、従来の報告ではインターフェロンの抗腫瘍効果はp53を介したものとされていたが、神経膠芽腫の場合、大量のNO誘導による新たな経路が生じている可能性がある。特に大量のNOによりEGFR-JAK/STAT経路を介している可能性が判明した。さらに培養細胞を用いてインターフェロンによる大量NO誘導療法を増強させるため、リポポリサッカライドを追加し、検討している。またEGFRの分子標的薬剤も追加し、抗腫瘍効果の増強を検討している。神経膠芽腫の新規化学療法としてアルキル化剤のTemozolomideが使用されているが、本薬剤はインターフェロンの併用によりMGMTの不活化が促進された結果、抗腫瘍効果の増強が予想される。このため、現在、全国規模で治験が行われている。これより、本研究結果も合わせてインターフェロンの静脈内投与+局所投与により、抗腫瘍効果が増強され、神経膠芽腫治療が進歩する可能性がある。