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アルツハイマー病Aβの脳内エコノミー破綻によるタウ依存的神経障害の分子基盤解明

Research Project

Project/Area Number 17H04193
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Neurology
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

岩坪 威  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50223409)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山田 薫  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
若林 朋子  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (20530330)
橋本 唯史  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥16,770,000 (Direct Cost: ¥12,900,000、Indirect Cost: ¥3,870,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2017: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Keywordsアルツハイマー病 / amyloid beta peptide / tau / Aβ / タウ / 脳神経疾患
Outline of Annual Research Achievements

本研究は脳内のAbetaエコノミー破綻により、Abetaが凝集性を獲得する分子機序、及びその下流でタウが病原性を獲得し、神経変性を引き起こす機序の解明を目的とする。
1. 脳内Abetaエコノミーに関わる分子基盤の検討。前年度APP tgマウス脳TBS可溶画分中に200kDa以上 (peak 1)、50-70kDa (peak 2)、10-20kDa (peak 3)の3種類のAbetaが存在することを明らかにした。そこでpeak 1、2をAPP tgマウス脳に注入し、Abeta蓄積誘引能を検討したところ、peak 1に蓄積誘導脳があることを見出した。免疫除去法でpeak 1からAbetaを除いたところ、Abeta蓄積誘導脳が消失した。またpeak 2には蓄積誘導脳は認められなかった。また、アルツハイマー病患者脳TBS可溶画分を検討したところ、主にpeak 1、3が存在することが確かめられた。さらにAbetaオリゴマー特異ELISAを用いて検討し、peak 1にAbetaオリゴマーが存在していることが分かった。さらに、APP tgマウス脳peak 1中のAbeta量と、海馬Abeta蓄積面積を比較したところ、正の相関性があることが分かり、peak 1中のAbetaはアミロイド斑に結合している可能性が示唆された。
2. Abetaの下流でタウが病原性を獲得する分子基盤の検討。前年度作出したAAV9-tauRDを用いてAPP tgマウス脳に注入したところ、タウのPHF1抗体陽性リン酸化を誘引し、さらに神経細胞死を引き起こすことを明らかにした。また分化させたヒト神経前駆細胞ReN cellにAPP tgマウス脳peak 1を投与したところ、リン酸化タウが神経突起内に出現することを見出し、peak 1画分中のAbeta strainがタウ異常性獲得に重要であることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は脳内Abetaエコノミーとその破綻、及びタウの異常性獲得の分子基盤解明を目指している。
本年度、APP tgマウス脳中の可溶な200 kDa以上の高分子量Abeta oligomerにAbeta蓄積誘引脳があることをin vivoレベルで初めて明らかにし、さらにこのAbeta分子種はヒトアルツハイマー病患者脳にも存在すること、その量がアミロイド斑面積と性の相関性があることを見出した。これら結果は、新たなアルツハイマー病創薬標的を提供するものでもあり、順調に進行していると言える。
また、タウの病原性獲得を引き起こすAbeta分子種を同定するため、新たにAAV9-tauRD誘導実験系を樹立し、APP tgマウス脳において、タウのリン酸化を誘引することに成功した。さらに、peak 1中の Abeta strainがタウ蓄積を誘導することを見出した。これらの結果から、研究は順調に進行していると言える。
これらの結果を総合的に判断し、本研究はおおむね順調に進行していると評価される。

Strategy for Future Research Activity

脳内Abetaエコノミーの分子基盤解明のため、本年度作出したAAV-apoEを利用し、apoEがAbetaの凝集、蓄積に与える影響を解明する。また、peak 1 Abeta分子種がどのような機序でAbeta蓄積を誘引するか、生化学的解析を行い、またヒトアルツハイマー病脳由来のpeak 1 Abeta strainのAbeta蓄積誘引脳についても検討を行う。さらに、peak 1 Abeta strainの脳内からの除去がアルツハイマー病治療に寄与するか検討するため、peak 1を注入したAPP tgマウスに対し、Abeta抗体ワクチン療法を行い検討する。
一方、タウの異常性獲得に寄与するAbeta分子種を同定するため、ReN cellを用いた実験系、及びAAV9-tauRDを用いたin vivo実験系を併用して詳細に解析し、その機序を明らかにする。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report

Research Products

(11 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Chronic cerebral hypoperfusion shifts the equilibrium of amyloid β oligomers to aggregation-prone species with higher molecular weight2019

    • Author(s)
      Bannai Taro、Mano Tatsuo、Chen Xigui、Ohtomo Gaku、Ohtomo Ryo、Tsuchida Takeyuki、Koshi-Mano Kagari、Hashimoto Tadafumi、Okazawa Hitoshi、Iwatsubo Takeshi、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi、Iwata Atsushi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1038/s41598-019-39494-7

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Patterns and severity of vascular amyloid in Alzheimer’s disease associated with duplications and missense mutations in APP gene, Down syndrome and sporadic Alzheimer’s disease2018

    • Author(s)
      Mann David M. A.、Davidson Yvonne S.、Robinson Andrew C.、Allen Nancy、Hashimoto Tadafumi、Richardson Anna、Jones Matthew、Snowden Julie S.、Pendleton Neil、Potier Marie-Claude、Laquerri?re Annie、Prasher Vee、Iwatsubo Takeshi、Strydom Andre
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica

      Volume: 136 Pages: 569-587

    • DOI

      10.1007/s00401-018-1866-3

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Japanese and North American Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative studies: Harmonization for international trials2018

    • Author(s)
      Iwatsubo T, Iwata A, Suzuki K, Ihara R, Arai H, Ishii K, Senda M, Ito K, Ikeuchi T, Kuwano R, Matsuda H; Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Sun CK, Beckett LA, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, Donohue MC; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
    • Journal Title

      Alzheimer's & Dementia

      Volume: S1552-5260 Pages: 1077-1087

    • DOI

      10.1016/j.jalz.2018.03.009

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical and cognitive characteristics of preclinical Alzheimer's disease in the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative cohort2018

    • Author(s)
      Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Suzuki Kazushi、Ikeuchi Takeshi、Kuwano Ryozo、Iwatsubo Takeshi
    • Journal Title

      Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions

      Volume: 4 Pages: 645-651

    • DOI

      10.1016/j.trci.2018.10.004

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Characterization of the seed Abeta oligomers in the brains of APP transgenic mice2018

    • Author(s)
      Mayu Hakozaki-Kashiwagi, Yasushi Naka, Tomohiko Tajiri, Masashi Fukayama, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
    • Organizer
      19th International Congress of Neuropathology
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヒト型とマウス型apolipoprotein EがAbeta脳内dynamicsに与える影響の相違2018

    • Author(s)
      粉川明日香、大野裕太郎、橋本唯史、岩坪威
    • Organizer
      第37回日本認知症学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アミロイド斑蓄積のseedとして働く可溶性Abetaオリゴマーの同定2018

    • Author(s)
      箱崎眞結、仲泰史、田尻智也、深山正久、橋本唯史、岩坪威
    • Organizer
      第37回日本認知症学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Alzheimer's disease:from molecular pathology to prevention2017

    • Author(s)
      Takeshi Iwatsubo
    • Organizer
      4th Federation of Asian-Oceanian neuroscience societies syposium
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] アルツハイマー病:超早期の治療に向けて2017

    • Author(s)
      岩坪 威
    • Organizer
      第52回日本成人病(生活習慣病)学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Characterization of the high molecular weight Abeta oligomers derived from the brains of APP transgenic mice2017

    • Author(s)
      Tadafumi Hashimoto, Yasushi Naka, Tomoya Tajiri, Mayu Hakozaki-Kashiwagi, Takeshi Iwatsubo
    • Organizer
      Neuroscience2017
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Differential effects of human and mouse apolipoprotein E on the metabolism and aggregation of amyloid-beta peptides2017

    • Author(s)
      Asuka Kokawa, Yutaro Ohno, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
    • Organizer
      Neuroscience2017
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2019-12-27  

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