アルツハイマー病Aβの脳内エコノミー破綻によるタウ依存的神経障害の分子基盤解明
| Project/Area Number |
17H04193
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Neurology
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩坪 威 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50223409)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 薫 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
若林 朋子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (20530330)
橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥16,770,000 (Direct Cost: ¥12,900,000、Indirect Cost: ¥3,870,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2017: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / amyloid beta peptide / tau / Aβ / タウ / 脳神経疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は脳内のAbetaエコノミー破綻により、Abetaが凝集性を獲得する分子機序、及びその下流でタウが病原性を獲得し、神経変性を引き起こす機序の解明を目的とする。
1. 脳内Abetaエコノミーに関わる分子基盤の検討。前年度APP tgマウス脳TBS可溶画分中に200kDa以上 (peak 1)、50-70kDa (peak 2)、10-20kDa (peak 3)の３種類のAbetaが存在することを明らかにした。そこでpeak 1、2をAPP tgマウス脳に注入し、Abeta蓄積誘引能を検討したところ、peak 1に蓄積誘導脳があることを見出した。免疫除去法でpeak 1からAbetaを除いたところ、Abeta蓄積誘導脳が消失した。またpeak 2には蓄積誘導脳は認められなかった。また、アルツハイマー病患者脳TBS可溶画分を検討したところ、主にpeak 1、3が存在することが確かめられた。さらにAbetaオリゴマー特異ELISAを用いて検討し、peak 1にAbetaオリゴマーが存在していることが分かった。さらに、APP tgマウス脳peak 1中のAbeta量と、海馬Abeta蓄積面積を比較したところ、正の相関性があることが分かり、peak 1中のAbetaはアミロイド斑に結合している可能性が示唆された。
2. Abetaの下流でタウが病原性を獲得する分子基盤の検討。前年度作出したAAV9-tauRDを用いてAPP tgマウス脳に注入したところ、タウのPHF1抗体陽性リン酸化を誘引し、さらに神経細胞死を引き起こすことを明らかにした。また分化させたヒト神経前駆細胞ReN cellにAPP tgマウス脳peak 1を投与したところ、リン酸化タウが神経突起内に出現することを見出し、peak 1画分中のAbeta strainがタウ異常性獲得に重要であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は脳内Abetaエコノミーとその破綻、及びタウの異常性獲得の分子基盤解明を目指している。
本年度、APP tgマウス脳中の可溶な200 kDa以上の高分子量Abeta oligomerにAbeta蓄積誘引脳があることをin vivoレベルで初めて明らかにし、さらにこのAbeta分子種はヒトアルツハイマー病患者脳にも存在すること、その量がアミロイド斑面積と性の相関性があることを見出した。これら結果は、新たなアルツハイマー病創薬標的を提供するものでもあり、順調に進行していると言える。
また、タウの病原性獲得を引き起こすAbeta分子種を同定するため、新たにAAV9-tauRD誘導実験系を樹立し、APP tgマウス脳において、タウのリン酸化を誘引することに成功した。さらに、peak 1中の Abeta strainがタウ蓄積を誘導することを見出した。これらの結果から、研究は順調に進行していると言える。
これらの結果を総合的に判断し、本研究はおおむね順調に進行していると評価される。
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| Strategy for Future Research Activity |
脳内Abetaエコノミーの分子基盤解明のため、本年度作出したAAV-apoEを利用し、apoEがAbetaの凝集、蓄積に与える影響を解明する。また、peak 1 Abeta分子種がどのような機序でAbeta蓄積を誘引するか、生化学的解析を行い、またヒトアルツハイマー病脳由来のpeak 1 Abeta strainのAbeta蓄積誘引脳についても検討を行う。さらに、peak 1 Abeta strainの脳内からの除去がアルツハイマー病治療に寄与するか検討するため、peak 1を注入したAPP tgマウスに対し、Abeta抗体ワクチン療法を行い検討する。
一方、タウの異常性獲得に寄与するAbeta分子種を同定するため、ReN cellを用いた実験系、及びAAV9-tauRDを用いたin vivo実験系を併用して詳細に解析し、その機序を明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Japanese and North American Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative studies: Harmonization for international trials2018
Author(s)
Iwatsubo T, Iwata A, Suzuki K, Ihara R, Arai H, Ishii K, Senda M, Ito K, Ikeuchi T, Kuwano R, Matsuda H; Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Sun CK, Beckett LA, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, Donohue MC; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
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Journal Title
Alzheimer's & Dementia
Volume: S1552-5260
Pages: 1077-1087
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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