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pH感受性脂質の分子改変による炎症組織の細胞内ポリソームを標的としたmRNA送達

Research Project

Project/Area Number 17H06558
Research Category

Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Biomedical engineering/Biomaterial science and engineering
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

田中 浩揮  千葉大学, 大学院薬学研究院, 特任助教 (60801743)

Project Period (FY) 2017-08-25 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsドラッグデリバリーシステム / mRNA / 遺伝子治療 / 炎症性疾患 / 自己分解性材料 / 遺伝子導入 / ナノ粒子 / 核酸 / 遺伝子 / 炎症性腸疾患 / ドラッグデリバリー
Outline of Annual Research Achievements

世界初の遺伝子治療薬となるGlybera(アデノ随伴ウイルス)が認可されたことをはじめとし、遺伝子を用いた難治性疾患の治療が現実のものとなりつつある。なかでもmRNAを用いた遺伝子導入は、遺伝子導入効率や安全性の面で優れていると考えられている。我々は、核酸ベクターの構成材料としてSS-cleavable and pH-Activated Lipid-like material(ssPalm)を開発してきた。我々は、ビタミンE足場型ssPalmEを用いることで、脳内のアストロサイトや神経細胞に遺伝子を導入できることを見出した。さらに、オレイン酸を足場とするssPalmOが生体適合性に優れていることを見出した(論文投稿中)。我々は本研究でssPalmOの更なる構造改変を行い、高い生体適合性と遺伝子導入効率を両立可能なmRNAキャリアの創製を目指した。
ssPalmOの直鎖アミン構造改変しssPalmO-P4C2を合成した。さらに、ssPalmO-P4C2の部分構造を改変し、新規骨格を持つ第三世代ssPalmOを開発した。ssPalmO-P4C2は潰瘍性大腸炎モデルであるDSS腸炎マウスの大腸で、ssPalmOに比べ10倍以上高い遺伝子発現活性を示した。この際、肝臓、脾臓、腎臓、肺、心臓に対して有意に高い遺伝子発現活性を示した。更なる改変で得られた第三世代ssPalmOは、分泌タンパク質であるエリスロポエチンのmRNAを尾静脈から導入し血中濃度を解析したところ、さらに100倍以上高い遺伝子発現活性を示した。また、本遺伝子発現活性は市販のトランスフェクション試薬などと比較して有意に高いことが明らかとなった。また、第三世代ssPalmOを投与してから24時間後の血中AST/ALT値は正常域であったことから、本粒子は高い生体適合性を有することが示唆された。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2017 Annual Research Report

Research Products

(11 results)

All 2018 2017

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] In vivo Introduction of mRNA Encapsulated in Lipid-Nano-Particles to Brain Neuronal Cells and Astrocytes via Intracerebroventricular Administration.2018

    • Author(s)
      Hiroki Tanaka, Taichi Nakatani, Tomomi Furihara, Kota Tange, Yuta Nakai, Hiroki Yoshioka, Hideyoshi Harashima, Hidetaka Akita.
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 環境応答性脂質様材料:ssPalmを基盤としたナノテクノロジー ~遺伝子・核酸デリバリーへの応用展開~2017

    • Author(s)
      田中浩揮、三浦尚也、秋田英万
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 262 Pages: 131-136

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Journal Article] 環境応答性脂質様材料:ssPalmを基盤とした体内・細胞内動態制御技術 ~遺伝子・核酸デリバリーへの応用を中心として~2017

    • Author(s)
      田中浩揮・秋田英万
    • Journal Title

      細胞(Cell)10月臨時増刊号 特集:ナノマテリアルとDDS

      Volume: 49 Pages: 597-601

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 環境応答性脂質様材料を基盤とする外来mRNA導入技術の設計と開発2018

    • Author(s)
      田中浩揮、秋田英万
    • Organizer
      日本薬学会第138年会 シンポジウム 「人工RNAによる生体機能制御への挑戦」
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 細胞内における動態制御・崩壊を考慮した脂質様材料の開発とその物性および機能評価2018

    • Author(s)
      秋田英万、田中浩揮
    • Organizer
      日本薬学会第138年会 シンポジウム 「ナノDDS製剤の特性解析とその分析評価技術」 2018年3月28日 金沢市アートホール
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      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ワンポット調製法を用いた siRNA 搭載型中性脂質ナノ粒子の開発2018

    • Author(s)
      白根 大貴, 田中 浩揮, 吉岡 宏樹, 丹下 耕太, 中井 悠太, 秋田 英万
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Analysis of physicochemical properties of self-nanoemulsion constructed from environment sensitive ionizable lipid2017

    • Author(s)
      Hiroki Tanaka, Sho Oasa, Masataka Kinjo, Kota Tange, Yuta Nakai, Hideyoshi Harashima, Hidetaka Akita
    • Organizer
      FIP PSWC2017 6th Pharmaceutical Sciences World Congress
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 炎症大腸に対するナノ粒子核酸送達システムの開発2017

    • Author(s)
      田中浩揮、渡辺綾香、丹下耕太、中井悠太、原島秀吉、秋田英万
    • Organizer
      核酸医薬学会第 3 回年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 炎症大腸を標的とした核酸封入型中性脂質ナノ粒子の創成2017

    • Author(s)
      田中浩揮、渡邊綾香、丹下耕太、中井悠太、原島秀吉、秋田英万
    • Organizer
      第33回日本DDS学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 凍結乾燥技術を用いた中性脂質ナノ粒子のワンポット調製法の開発2017

    • Author(s)
      白根大貴、田中浩揮、丹下耕太、中井悠太、秋田英万
    • Organizer
      第33回日本DDS学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 細胞内動態を改善した新規カチオン性脂質2018

    • Inventor(s)
      秋田英万、田中浩揮、吉岡宏樹、丹下耕太、中井悠太、他4名
    • Industrial Property Rights Holder
      秋田英万、田中浩揮、吉岡宏樹、丹下耕太、中井悠太、他4名
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2018-060764
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2017-08-25   Modified: 2018-12-17  

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