皮膚のバリア機能維持における細胞死の役割

• Project/Area Number: 17J00933
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Integrative animal science
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Research Fellow: 三浦 亮介 東京理科大学, 基礎工学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 皮膚 / ケラチノサイト / 細胞死

Outline of Annual Research Achievements

本研究は表皮ケラチノサイトの細胞死抑制が皮膚恒常性にどのように寄与するかを明らかにすることを目的とする。表皮特異的に細胞死抑制因子cFLIPを欠損するマウスを用いて解析を行った結果、表皮特異的cFLIP欠損マウスは表皮のカスパーゼ依存性アポトーシス亢進を伴い胎生期に致死に至る重篤な皮膚炎を発症した。デスリガンドTNFαの受容体TNFR1を欠損するマウスと交配することで表皮特異的cFLIP欠損マウスの胎生致死は改善し正常に出生したが、生後数日で過角化を伴い致死に至る重篤な皮膚炎を発症した。この表皮特異的にcFLIPを欠損し、全身性にTNFR1を欠損する二重欠損マウスの皮膚は顕著に高い経皮水分蒸散量の値を示し、水分保持機能が損なわれ皮膚恒常性が破綻していることが示された。二重欠損マウス由来のケラチノサイトを用いたin vitroでの細胞死誘導試験、生体への中和抗体投与試験により、TNFα以外のデスリガンドFasLとTRAILがケラチノサイトのカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導し皮膚炎の発達に寄与していることを明らかにした。また表皮特異的cFLIP欠損マウスの皮膚炎症部位ではケラチノサイトの分化マーカー分子LoricrinとKeratin 10の発現が消失しており、ケラチノサイトが分化障害に陥っていることが考えられた。さらなる解析により、炎症の結果皮膚で高発現する炎症性サイトカインIL-6がin vitroでケラチノサイトの分化マーカー分子の発現を抑制することを明らかにした。上記の内容はJournal of Allergy and Clinical Immunology にて発表した(doi: 10.1016/j.jaci.2018.02.043.)他、2018年8月に米国メーン州ニューリーで開催されたゴードン会議にてポスター発表を行った。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Blockade of TNF receptor superfamily 1 (TNFR1)?dependent and TNFR1-independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation (2019)
  • Author(s): Piao Xuehua、Miura Ryosuke、Miyake Sanae、Komazawa-Sakon Sachiko、Koike Masato、Shindo Ryodai、Takeda Junji、Hasegawa Akito、Abe Riichiro、Nishiyama Chiharu、Mikami Tetsuo、Yagita Hideo、Uchiyama Yasuo、Nakano Hiroyasu
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 143 Pages: 213～228.e10
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of TNFR1-dependent and -independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation. (2018)
  • Author(s): Piao, X., R. Miura, S. Miyake, S. Komazawa-Sakon, M. Koike, R. Shindo, J. Takeda, A. Hasegawa, R. Abe, C. Nishiyama, T. Mikami, H. Yagita, Y. Uchiyama, and H. Nakano.
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.043.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Blockade of TNFR1-dependent and -independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation (2018)
  • Author(s): Ryosuke Miura, Xuehua Piao, Sanae Miyake, Sachiko Komazawa-Sakon, Chiharu Nishiyama, Hiroyasu Nakano
  • Organizer: 2018年度日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Blockade of TNFR1-dependent and -independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation (2018)
  • Author(s): Ryosuke Miura, Xuehua Piao, Sanae Miyake, Sachiko Komazawa-Sakon, Chiharu Nishiyama, Hiroyasu Nakano
  • Organizer: Gordon Research Conferences, Cell Death
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Blockade of TNFR1-dependent and -independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation (2018)
  • Author(s): Ryosuke Miura, Xuehua Piao, Sanae Miyake, Sachiko Komazawa-Sakon, Chiharu Nishiyama, Hiroyasu Nakano.
  • Organizer: Gordon Research Conference. "Cell Death Mediators in Normal and Disease Physiology"
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] cFLIP prevents TNFR1-dependent lethal dermatitis and TNFR1-independent blockade of epidermal differentiation (2017)
  • Author(s): 三浦亮介、朴雪花、三宅早苗、駒沢幸子、小池正人、進藤綾大、内山安男、中野裕康
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会
• [Presentation] cFLIPはTNFR1依存的な致死的皮膚炎とTNFR1非依存的な表皮分化障害を防ぐ (2017)
  • Author(s): 三浦亮介、朴雪花、三宅早苗、駒沢幸子、小池正人、進藤綾大 、内山安男、中野裕康
  • Organizer: 第26回日本Cell Death学会学術集会