Epigenome abnormality in leukemic stem cells
Project/Area Number |
17J02389
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Hematology
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
久保田 翔 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(PD)
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Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | エピジェネティクス / CML / TIF1beta / KAP1 / リン酸化 |
Outline of Annual Research Achievements |
近年、がんは加齢など環境因子に伴うエピゲノム変異に加えて、遺伝子変異や染色体異常などのゲノム変異が付加蓄積した病態としても新たに認識されつつある。ただし、こうした変異の協調作用によるがん発症のメカニズムは未だ明らかでない。こうした状況の中、申請者は“BCR-ABLチロシンキナーゼによるTIF1betaリン酸化を介したエピゲノム制御異常がCML幹細胞を発生・進展させる”仮説を得た。本研究ではこれらのエピゲノムとCMLとの関わりについて明らかにすることを目的とする。 細胞株を用いた実験では内在性TIF1betaをノックダウンした後に、TIF1betaまたはTIF1beta-3YFリン酸化欠失変異体を導入したヒト白血病細胞株K562を樹立した。この細胞株を用いてFLAG-TIF1betaまたはFLAG-TIF1beta-3YF結合蛋白を精製した後にLC/MS解析によって、TIF1betaチロシンリン酸化特異的なクロマチン結合複合体のタンパク質を同定している。同定した因子の中から新たな治療標的因子としてタンパク質Xを見出し、阻害剤によってK562細胞の増殖が抑えられることを明らかにしている。 BCR-ABL/TIFbetaKOマウスでは著しくCMLの進展を阻害し、一部のマウスでは白血病幹細胞を含めて白血病が消失した。これらのメカニズムについて明らかにするために、白血病幹細胞画分においてRNA-sequence解析を行った。その結果、BCR-ABLによって転写が変化する白血病遺伝子群の半分がTIF1betaが欠損した状態では変化しなかったことから、TIF1betaの機能変化はBCR-ABLによって誘導される白血病幹細胞の発生に重要であることが明らかになった。これらのことから、TIF1betaが重要な治療ターゲットの一つとなりうることが示唆された。
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Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Lineage-specific RUNX2 super-enhancer activates MYC via a chromosomal translocation and promotes the development of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm2019
Author(s)
Kubota S, Tokunaga K, Umezu T, Yokomizo-Nakano T, Oshima M, Tan KT, Yang H, Kanai A. Iwanaga E, Asou N, Maeda T, Nakagata N. Ito T, Iwama A. Ohyashiki K, Osato M, Sashida G.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 10
Issue: 1
Pages: 1653-1653
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Desuppression of TGF-β signaling via nuclear c-Abl-mediated phosphorylation of TIF1γ/TRIM33 at Tyr-524, -610, and -1048.2019
Author(s)
Yuki R, Tatewaki T, Yamaguchi N, Aoyama K, Honda T, Kubota S, Morii M, Manabe I, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N
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Journal Title
Oncogene
Volume: 38
Issue: 5
Pages: 637-655
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Src acts as an effector for Ku70-dependent suppression of apoptosis through phosphorylation of Ku70 at Tyr-5302017
Author(s)
Morii, M., Kubota, S., Honda, T., Yuki, R., Morinaga, T., Kuga, T., Tomonaga, T., Yamaguchi, N.-t., and Yamaguchi, N.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 292
Issue: 5
Pages: 1648-1665
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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