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天然物を基盤とした次世代プロテアソーム阻害剤の創製研究

Research Project

Project/Area Number 17J03932
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

北畑 舜  北海道大学, 生命科学院, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords創薬化学 / 有機化学 / 生理活性天然物 / プロテアソーム / 多発性骨髄腫
Outline of Annual Research Achievements

本研究は難治性疾患である多発性骨髄治療薬の開発を目的として、1)標的酵素であるプロテアソームを選択的に阻害する天然物シリンゴリンAの構造活性相関研究を行った後、2)既存薬耐性多発性骨髄腫に有効な高活性誘導体を創出し、3)得られた高活性誘導体に対してがん細胞選択的な輸送を可能にする低分子リガンドを導入する。
シリンゴリンAは生物活性が薬剤として不十分であり、合成経路にも課題を残していることから、これまでに独自の合成経路により誘導体化し、自身で生物活性の評価を行うことで効率的な創薬研究を進めている。筆者が開発したシリンゴリンA誘導体の合成法を用いて多数の誘導体合成を行い、プロテアソーム阻害活性とヒトがん細胞増殖抑制活性の評価を行った。また、戦略的に薬剤耐性多発性骨髄腫に有効な誘導体を見出すことを目的として、プロテアソームのサブユニット選択性を制御した化合物の合成を行った。サブユニット毎にシリンゴリンAを認識するポケットのアミノ酸が異なることに着目し、シリンゴリンAに対してアミノ酸との相互作用を増強させられるような化合物設計を行った。実際に合成した誘導体に関してプロテアソーム阻害活性、およびサブユニット毎の阻害活性評価を行うことで、設計通り選択性の制御ができていることを確認した。さらに、得られた化合物についてリンカーを介してがん細胞標的化分子を導入する検討を行うべく、数種類のリンカー分子の合成と標的化誘導体の合成を行った。本研究は詳細な速度論解析や戦略的な誘導体合成を行うことで、プロテアソーム阻害活性の制御に成功し、多発性骨髄腫治療薬の開発につながる研究成果を得た。また、細胞系、動物系での有効性評価のために、がん細胞標的化分子を用いた新たな誘導体を設計・合成した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Potent anti-tumor activity of a syringolin analog in multiple myeloma: a dual inhibitor of proteasome activity targeting β2 and β5 subunits2018

    • Author(s)
      Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kanamori Takashi、Aoki Sho、Ashour Reham、Kinoshita Shiori、Narita Tomoko、Totani Haruhito、Masaki Ayako、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Ishida Takashi、Komatsu Hirokazu、Kitahata Shun、Chiba Takuya、Ichikawa Satoshi、Iida Shinsuke
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 9 Issue: 11 Pages: 9975-9991

    • DOI

      10.18632/oncotarget.24160

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of the structures of macrocyclic Michael acceptors on covalent proteasome inhibition2017

    • Author(s)
      Kitahata S.、Yakushiji F.、Ichikawa S.
    • Journal Title

      Chemical Science

      Volume: 8 Issue: 10 Pages: 6959-6963

    • DOI

      10.1039/c7sc02941a

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Development of a covalent proteasome inhibitor and kinetic analysis of its inhibitory mechanism2018

    • Author(s)
      Kitahata, S.; Yakushiji, F.; Ichikawa, S.
    • Organizer
      256th ACS National Meeting & Exposition
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] IMPACT OF THE STRUCTURES OF MACROCYCLIC MICHAEL ACCEPTORS DERIVED FROM SYRINGOLIN A ON COVALENT PROTEASOME INHIBITION2018

    • Author(s)
      Kitahata, S.; Yakushiji, F.; Ichikawa, S.
    • Organizer
      XXV EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] プロテアソームβ2, β5デュアル阻害剤の開発研究2018

    • Author(s)
      龍見健吾、北畑舜、勝山彬、薬師寺文華、市川聡
    • Organizer
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 共有結合型プロテアソーム阻害剤の創製と作用機構解析2017

    • Author(s)
      北畑舜、薬師寺文華、市川聡
    • Organizer
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 共有結合型プロテアソーム阻害剤の創製と作用機構解析2017

    • Author(s)
      北畑舜、市川聡
    • Organizer
      第15回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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