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細胞初期化マウスを用いた新規がんモデルの作製とその応用

Research Project

Project/Area Number 17J10225
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Experimental pathology
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

田口 純平  京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords初期化因子発現レベル / 胚細胞腫瘍 / 胎盤分化 / 全能性
Outline of Annual Research Achievements

本研究は初期化因子(Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc)の発現レベルと初期化細胞の運命制御の関連性を明らかにすること、またiPS細胞作製技術に基づいた新規がんモデルを作製することを目的として実施されている。マウス生体内で初期化因子を発現させると発がんが惹起されることが報告されていたことから、マウス生体内で初期化因子の高発現を実現させるため、ゲノム上2箇所の遺伝子座に薬剤依存的に初期化4因子を強制発現可能なES細胞を樹立した。本ES細胞より作製したキメラマウスにドキシサイクリンを飲水投与したところ複数臓器において、初期化因子の高発現を認めた。本マウスにおいて一定期間の生体内初期化を誘導したところ、肉眼的腫瘍の形成が観察された。これら腫瘍に含まれる細胞の大部分は多能性マーカーを高発現するとともに、胎盤系列細胞への分化、活発な増殖や多臓器への転移といった組織学的にヒト胚細胞腫瘍細胞に類似した性質を有していた。腎臓腫瘍より複数のiPS細胞株を樹立した。腫瘍由来iPS細胞株の分化能を調べるため奇形腫形成を行ったところ、本iPS細胞株に由来する腫瘤は一部に胚体成分を含む一方で、広範囲に多能性マーカーを発現する未分化細胞領域とともに出血斑を伴う胎盤系列細胞を多量に含んでいた。しかしながら、本iPS細胞をES細胞培養条件で長期間培養したところ、奇形腫形成の際に認められた未分化細胞および胎盤細胞の出現率は有意に低下した。本iPS細胞におけるエピゲノム状態の詳細を明らかにするためATAC Sequenceを行い、本iPS細胞特異的なオープンクロマチン領域を抽出したところ、精原細胞に特異的に発現する転写因子の結合モチーフが有意に集積していた。以上の結果から、胚細胞腫瘍の形成には多能性細胞へ向けた体細胞の脱分化と精原細胞に特徴的なクロマチン状態の獲得が関与していることが示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Unveiling the role of senescence-induced cellular plasticity.2017

    • Author(s)
      Taguchi J, *Yamada Y.
    • Journal Title

      Cell Stem Cell.

      Volume: 20(3) Issue: 3 Pages: 293-294

    • DOI

      10.1016/j.stem.2017.02.001

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In vivo reprogramming for tissue regeneration and organismal rejuvenation2017

    • Author(s)
      Taguchi Jumpei、Yamada Yasuhiro
    • Journal Title

      Curr Opin Genet Dev.

      Volume: 46 Pages: 132-140

    • DOI

      10.1016/j.gde.2017.07.008

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 初期化因子の発現レベルが及ぼすiPS細胞における分化指向性の変化2019

    • Author(s)
      田口 純平、柴田 博史、加藤 雅紀、田中 彰人、太田 翔、光永 佳奈枝、山田 洋介、大西 紘太郎、鵜飼 智代、Knut Woltjen、眞貝 洋一、山本 拓也、山田 泰広
    • Organizer
      平成30年度新学術領域研究 学術研究支援基盤形成【先 端モデル動物支援プラットフォーム】成果発表会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Higher-level expression of reprogramming factors expands developmental potential of induced pluripotent stem cells (iPSCs)2018

    • Author(s)
      Jumpei Taguchi, Hirofumi Shibata, Masaki Kato, Akito Tanaka, Sho Ohta, Kanae Mitsunaga, Yosuke Yamada, Ohnishi Kotaro, Tomoyo Ukai, Knut Woltjen, Yoichi Shinkai, Takuya Yamamoto and Yasuhiro Yamada
    • Organizer
      The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, G2 PLUS RETREAT
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 初期化因子の発現レベルが及ぼすiPS細胞における分化指向性の変化2018

    • Author(s)
      田口 純平、柴田 博史、加藤 雅紀、田中 彰人、太田 翔、光永 佳奈枝、山田 洋介、大西 紘太郎、鵜飼 智代、Knut Woltjen、眞貝 洋一、山本 拓也、山田 泰広
    • Organizer
      第41回 日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Higher-level expression of reprogramming factors expands developmental potential of iPS cells.2018

    • Author(s)
      Jumpei Taguchi, Hirofumi Shibata, Akito Tanaka, Kanae Mitsunaga, Tomoyo Ukai, Yosuke Yamada, Ohnishi Kotaro, Katsunori Semi, Knut Woltjen, and Yasuhiro Yamada
    • Organizer
      先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Higher-level expression of reprogramming factors expands developmental potential of iPS cells2017

    • Author(s)
      Jumpei Taguchi, Hirofumi Shibata, Akito Tanaka, Kanae Mitsunaga, Tomoyo Ukai, Yosuke Yamada, Ohnishi Kotaro, Katsunori Semi, Knut Woltjen, and Yasuhiro Yamada
    • Organizer
      CiRA Retreat 2017
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Book] 実験医学 2018年11月号 Vol.36 No.182018

    • Author(s)
      田口純平、山田泰広
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758125130
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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