筋ジストロフィー症に対する細胞移植とリハビリテーション介入効果のメカニズム解析

• Project/Area Number: 17J40184
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Rehabilitation science/Welfare engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 竹中 菜々 京都大学, iPS細胞研究所, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: デュシェンヌ型筋ジストロフィー症 / 細胞移植治療 / リハビリテーション / 等尺性筋収縮トレーニング / Dystrophin / 骨格筋幹細胞 / 筋ジストロフィー症 / iPS細胞 / サテライト細胞 / 間葉系前駆細胞

Outline of Annual Research Achievements

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は筋線維の壊死と再生を繰り返しながら徐々に筋萎縮が進行していく遺伝性の疾患であり、有効な治療法は確立されていない。これまでにも新たな根治療法確立に向け様々な研究が進められているが、中でも、細胞移植治療は完全長のDystrophinタンパク質を補充できる方法として、効果が期待されている。しかしながら、これまでの細胞移植治療研究では、組織学的な解析結果のみを示したものが多く、運動機能改善効果を経時的に明示した報告はほとんどなかった。また、患者やモデル動物を対象とした先行研究では、病態を改善するためには、骨格筋全体の10-30％に相当する筋線維でDystrophin発現を回復させる必要があることがわかっていた。しかしながら、そのような高効率での生着を達成することは難しく、相当の細胞数を必要とするために実現可能性が低かった。
そこで、本研究では移植の直前に等尺性筋収縮トレーニングを負荷するという新たな手法を考案した。その方法により、Dystrophin陽性線維数を格段に増やし、10-30％という高い陽性率が達成され、さらには、本来であれば筋力低下が顕著に表れる20週齢を超えても筋力低下の抑止効果が持続することも確認できた。続いて、細胞移植による治療効果を促進し最大化することを目的として、移植後にランニングホイールによる自発走行トレーニングを負荷する実験も進めた。その結果、トレーニング負荷群では、自然飼育群と比較して、Dystrophin陽性線維が肥大化し、筋力もより高く維持される傾向にあることが示された。
これらの結果は、移植前後に等尺性筋収縮や自発走行等のトレーニングを適切に負荷することで、細胞移植による治療効果を促進させられる可能性を強く示唆していると考える。今後は、トレーニングによる治療促進効果の分子生物学的なメカニズムの解明を目指す。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Muscular Dystrophy and Rehabilitation Interventions with Regenerative Treatment (2020)
  • Author(s): Takenaka-Ninagawa N, Goto M, Ikeda R, Sakurai H.
  • Journal Title: Current Physical Medicine and Rehabilitation Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 17-29
  • DOI: 10.1007/s40141-019-00255-2
• [Journal Article] <b>Regenerative rehabilitation for skeletal muscle </b> (2018)
  • Author(s): 竹中（蜷川） 菜々、後藤 萌、櫻井 英俊
  • Journal Title: JAPANESE JOURNAL OF PHYSICAL THERAPY FUNDAMENTALS Volume: 21 Issue: 1 Pages: 33-42
  • DOI: 10.24780/jptf.21.1_33
  • NAID: 130007543725
  • ISSN: 2186-0742, 2434-0731
  • Year and Date: 2018-12-18
  • Open Access
• [Journal Article] Regenerative Rehabilitation (2017)
  • Author(s): Nana Takenaka-Ninagawa, Akira Ito, Tomoki Aoyama
  • Journal Title: Frontiers in Orthopaedic Science Volume: 1 Pages: 1-19
• [Presentation] CELL THERAPY FOR TREATING ULLRICH CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHY (UCMD) MODEL MICE BY USING IPSC-DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELL (MSC) (2018)
  • Author(s): Nana Takenaka-Ninagawa, Kim Jin Sol, Megumi Goto, Rukia Ikeda, Makoto Ikeya, Akitsu Hotta, Akiyoshi Uezumi, Satoru Noguchi, Hidetoshi Sakurai
  • Organizer: International Society for Stem Cell Research (ISSCR 2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] デュシェンヌ型筋ジストロフィー症モデルマウスに対する運動負荷は、細胞移植による治療効果を促進する (2018)
  • Author(s): 竹中（蜷川）菜々、後藤萌、池田留輝愛、田中碧、伊東佑太、櫻井英俊
  • Organizer: 第4回 日本筋学会
• [Presentation] Muscle-contraction training showed the potential to maximize the efficacy of cell transplantation treatment for Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) (2018)
  • Author(s): Nana Takenaka-Ninagawa
  • Organizer: 5th TERMIS（Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞移植治療後のデュシェンヌ型筋ジストロフィー症モデルマウスに対する等尺性収縮トレーニングは、移植による治療効果を促進する (2017)
  • Author(s): 竹中（蜷川）菜々、伊東佑太、河上敬介、櫻井英俊
  • Organizer: 第52回日本理学療法学術大会
• [Presentation] ヒトiPS細胞由来間葉系前駆細胞（iMSC）を用いたウルリッヒ型筋ジストロフィー症に対する細胞治療法の開発 (2017)
  • Author(s): 竹中（蜷川）菜々、KIM JIN SOL、伊東佑太 、上住聡芳、池谷真 、野口悟、櫻井英俊
  • Organizer: 第3回 日本筋学会
• [Presentation] Optimization method of muscle-contraction training to maximize the efficacy of cell transplantation treatment for Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) (2017)
  • Author(s): Nana Takenaka-Ninagawa Megumi Goto Rukia Ikeda Yuta Itoh Keisuke Kawakami Hidetoshi Sakurai
  • Organizer: 6th Annual Symposium on Regenerative Rehabilitation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Application of iPSC-derived Mesenchymal Stromal Cell (MSC) toward Treating Ullrich congenital muscular dystrophy (UCMD) (2017)
  • Author(s): Nana Takenaka-Ninagawa, Kim Jin Sol, Megumi Goto, Rukia Ikeda, Satoru Noguchi, Makoto Ikeya, Akitsu Hotta, Akiyoshi Uezumi, Hidetoshi Sakurai
  • Organizer: CiRA International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒトiPS細胞由来間葉系間質細胞を用いたウルリッヒ型筋ジストロフィー症に対する細胞移植治療研究 (2017)
  • Author(s): 竹中（蜷川）菜々、KIM JIN SOL、池谷真、堀田秋津、上住聡芳、佐藤貴彦、野口悟、櫻井英俊
  • Organizer: 第17回日本再生医療学会
• [Presentation] CELL THERAPY FOR TREATING ULLRICH CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHY (UCMD) MODEL MICE BY USING IPSC-DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELL (MSC) (2017)
  • Author(s): Nana Takenaka-Ninagawa, Kim Jin Sol, Megumi Goto, Rukia Ikeda, Makoto Ikeya, Akitsu Hotta, Akiyoshi Uezumi, Satoru Noguchi, Hidetoshi Sakurai
  • Organizer: International Society for Stem Cell Research (ISSCR 2018)
  • Int'l Joint Research