Role of local inflammation in the kidney for the development and progression of chronic kidney disease and its regulation toward novel therapeutic strategy
| Project/Area Number |
17K09706
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Kidney internal medicine
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 自然炎症 / 腎炎 / 慢性腎臓病 / MRP8 / マクロファージ / メサンギウム / ERストレス / ANGPTL2 / 慢性炎症 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性腎臓病（CKD）における腎内局所炎症と細胞連関の意義に関して、マクロファージ由来炎症惹起因子myeloid-related protein 8（MRP8）を例に検討を行っている。Nephrotoxic serumによる腎炎モデルを用いて骨髄細胞特異的にMRP8欠損（LysM-Cre-MRP8欠損マウス）を行うと、蛋白尿および糸球体滲出性病変が有意に抑制されるとともに、腎臓内マクロファージの特性がM1優位からM2にシフトした。さらに、レクチンの一つであるMincleが有意に抑制された。また、in vitroの検討では、メサンギウム細胞由来液性因子がMRP8誘導に重要であることを見出した。
一方、CKDの病態では糖尿病性腎症に代表されるように、ポドサイト傷害が重要である。そこで、メサンギウム細胞由来液性因子（MC-sup）によるポドサイト傷害の可能性について、in vitroの系で炎症やERストレス関連蛋白・遺伝子発現の変化を検討した。その結果、ERストレスに関与する経路のうちの一つ、IRE1α-XBP1経路（ER-associated degradation<ERAD>の代表的経路）が抑制されることを見出した。さらに、TUNEL染色で示したアポトーシスの誘導が認められた。PCR arrayを用いた網羅的解析でも、ポドサイトにおいては、MC-supによる刺激で前述の経路に関与する分子の遺伝子発現がマクロファージなど他の細胞と比べ抑制されていた。すなわち、本来ポドサイトにERストレスが加わると、IRE1αがリン酸化されXBP1のスプライシングが起きて不良蛋白分解が促進されるが、糖尿病などではこの経路が障害されることで、正常なストレス応答が阻害され、アポトーシスが誘導されることが示唆された。
このように、CKDではメサンギウム細胞を軸とした細胞連関がその進展に重要と考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に示した内容について、進み方に違いはあるもの、徐々に成果が出てきており、また一部は想定した範囲を超えて内容が広がっている。また、そのいくつかについて学会発表（欧州腎臓・透析移植学会、国際高血圧学会、米国腎臓学会等）を行うことができた。さらに、論文発表の準備を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨髄細胞特異的MRP8欠損マウスを用いた検討をさらに進め、特に他の慢性腎臓病モデル（糖尿病、線維化モデルなど）についても検討を始める。これを抑制する戦略についても検討を進めていく。
ポドサイト－メサンギウム連関に関しては、その機序の詳細な検討や、in vivoにおける現象の確認などがまだ不十分である。また、この細胞間クロストークに対して阻害効果を示す何らかの物質を見出すことが出来れば、糖尿病性腎症をはじめとする慢性腎臓病に対する新たな治療戦略となると考えている。
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Report
(2 results)
Research Products
(33 results)
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[Journal Article] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury2019
Author(s)
Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M
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Journal Title
Nephrology
Volume: in press
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Guanylyl Cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models.2018
Author(s)
Kidney against Acute Injury in Rodent Experimental Endotoxemia Models. Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
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Journal Title
Anesthesiology
Volume: 印刷中
Pages: 296-310
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects.2018
Author(s)
Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M
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Journal Title
Am J Physiol Renal Physiol.
Volume: 315
Pages: 1347-1357
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: A cross-sectional study2018
Author(s)
Morinaga J, Zhao J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Sugizaki T, Okadome Y, Tian Z, Horiguchi H, Miyashita K, Maruyama N, Mukoyama M, Oike Y.
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Journal Title
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition2017
Author(s)
Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 46624-46624
DOI
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Author(s)
Ono S, Kume S, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Chin-Kanasaki M, Araki H, Sekine O, Yokoi H, Mukoyama M, Uzu T, Araki SI, Maegawa H.
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant
Volume: 未定
Pages: 000-000
DOI
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[Journal Article] Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance2017
Author(s)
Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 127
Pages: 4136-4147
DOI
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