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悪性リンパ腫の臓器指向性に関わる腫瘍細胞と微小環境の相互作用の解明と新規治療開発

Research Project

Project/Area Number 17K09922
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Hematology
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

島田 和之  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (50631503)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords悪性リンパ腫 / エクソソーム / がん関連線維芽細胞 / 臓器指向性 / 癌 / 腫瘍微小環境
Outline of Annual Research Achievements

平成30年度においては、平成29年度に引き続き腫瘍細胞と微小環境との相互作用の解明に取り組んだ。臓器指向性を規定するメカニズムの同定については、中枢神経に病変を形成する腫瘍に焦点を当てて検討を行った。前年度までに行ったPDXモデルより得られた同一検体に由来する中枢神経病変と腹部腫瘤病変の比較において、発現の差異を認めた複数の遺伝子について、その生物学的意義をPDXモデル検体及び患者検体を用いて分子病理学的に検討を加えた。複数の候補遺伝子について検討を行い、定量PCR法および患者検体における免疫染色にてその発現の意義を検証することが出来た遺伝子を中枢神経病変形成に関連する候補遺伝子とした。現在当該遺伝子の強制発現株およびゲノム編集技術を用いたノックダウン株を作成に取り組んでいる。
並行して腫瘍細胞と微小環境構成細胞との相互作用についても検討を進めた。悪性リンパ腫患者のリンパ節生検検体から単離したがん関連線維芽細胞(CAF)より分泌される分泌小胞のうち、エクソソームに焦点を当て検討を進めた。前年度までにエクソソームが腫瘍細胞の生存を支持し、CAFからのエクソソームの分泌量が生存支持効果に関与することを明らかにしていたが、平成30年度においては、エクソソームにより抗がん剤耐性が誘導されること、耐性誘導については、エクソソームにより、抗がん剤取り込みに必要なトランスポータータンパクの発現が低下することが関連していることを明らかにした。さらにエクソソームにより薬剤感受性が変化する薬剤のスクリーニングに着手した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

体内の各臓器に病変を形成する腫瘍細胞の細胞遺伝学的特徴の解明および生着を規定する因子の同定については、中枢神経病変に焦点を当て、中枢神経病変と腹部腫瘤病変の全RNA配列解析より、発現差を認めた遺伝子を抽出した。複数の候補遺伝子について、定量PCR法および免疫染色を用いて、その意義を検討し、PDXモデル標本および患者標本の検討から、遺伝子Xを候補遺伝子として同定した。現在、当該遺伝子の関連を確認すべく精力的に検討を進めている。PDXモデルより得られた患者細胞については、通常の培養系では培養が困難であったが3次元培養系の応用により、効率的に検討を進めることが出来るようになってきている。
腫瘍細胞と微小環境構成細胞との相互作用の解明については、がん関連線維芽細胞(CAF)より分泌されるエクソソームに着目して検討を進めている。CAFの生存支持作用については、患者毎に差異が認められ、各々のCAFから分泌されるエクソソームの分泌量の多寡のみならず、エクソソームに含まれるRNA量にも差異が認められることを明らかにしている。エクソソーム分泌タンパクであるRab27bをノックダウンすることによって、腫瘍の生存支持効果が阻害されることを明らかにし、さらにエクソソームの抗がん剤耐性獲得に関連しており、抗がん剤のトランスポータータンパクの発現低下をもたらし、実際に抗がん剤の細胞内濃度が減少することを明らかにしている。さらに腫瘍細胞と微小環境との相互作用を破綻させる薬剤の探索については、CAFより分泌されるエクソソームにより薬剤感受性が変化する薬剤を薬剤ライブラリーからスクリーニングしている。これらのことから概ね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

平成31年度においては、中枢神経に病変を形成する腫瘍細胞の特徴を明らかにするために、同定した候補遺伝子の病態への関連について検討を進める。当該遺伝子の強制発現株、ノックダウン株を作成し、in vitroおよびin vivoにおける検討を進めて行く。CAFより分泌されるエクソソームについては、in vivoモデルでの検証を進めると共に、患者検体での臨床的意義の検討を進めていく。さらに、薬剤ライブラリーからのスクリーニングにより、エクソソームを標的とする薬剤開発へと繋げる知見を明らかにするとともに、探索された薬剤の作用機序よりエクソソームの作用についても明らかにしていく。

Report

(2 results)
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report

Research Products

(18 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders of T-cell phenotype: clinicopathological analysis of 28 cases.2019

    • Author(s)
      Satou A, Tabata T, Miyoshi H, Kohno K, Suzuki Y, Yamashita D, Shimada K, Kawasaki T, Sato Y, Yoshino T, Ohshima K, Takahara T, Tsuzuki T, Nakamura S
    • Journal Title

      Modern Pathology

      Volume: in press

    • DOI

      10.1038/s41379-019-0264-2

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Divergence and heterogeneity of neoplastic PD‐L1 expression: Two autopsy case reports of intravascular large B‐cell lymphoma2019

    • Author(s)
      Sakakibara Ayako、Inagaki Yuichiro、Imaoka Eiki、Sakai Yu、Ito Masafumi、Ishikawa Eri、Shimada Satoko、Shimada Kazuyuki、Suzuki Yuka、Nakamura Shigeo、Satou Akira、Kohno Kei
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 69 Pages: 148-154

    • DOI

      10.1111/pin.12757

    • NAID

      120006711437

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Immune evasion-related extranodal large B-cell lymphoma: A report of six patients with neoplastic PD-L1-positive extranodal diffuse large B-cell lymphoma2019

    • Author(s)
      Suzuki Yuka、Sakakibara Ayako、Shimada Kazuyuki、Shimada Satoko、Ishikawa Eri、Nakamura Shigeo、Kato Seiichi、Takahara Taishi、Asano Naoko、Satou Akira、Kohno Kei
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 69 Pages: 13-20

    • DOI

      10.1111/pin.12742

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pyruvate secreted from patient-derived cancer-associated fibroblasts supports survival of primary lymphoma cells2019

    • Author(s)
      Sakamoto A, Kunou S, Shimada K, Tsunoda M, Aoki T, Iriyama C, Tomita A, Nakamura S, Hayakawa F, Kiyoi H.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 110 Pages: 269-278

    • DOI

      10.1111/cas.13873

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      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinicopathological analysis of primary intestinal diffuse large B-cell lymphoma: Prognostic evaluation of CD5, PD-L1, and Epstein-Barr virus on tumor cells2018

    • Author(s)
      Ishikawa Eri、Kato Seiichi、Shimada Kazuyuki、Tanaka Tsutomu、Suzuki Yuka、Satou Akira、Kohno Kei、Sakakibara Ayako、Yamamura Takeshi、Nakamura Masanao、Miyahara Ryoji、Goto Hidemi、Nakamura Shigeo、Hirooka Yoshiki
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 7 Pages: 6051-6063

    • DOI

      10.1002/cam4.1875

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      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Biology and management of primary effusion lymphoma2018

    • Author(s)
      Shimada K, Hayakawa F, Kiyoi H
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 132 Pages: 1879-1888

    • DOI

      10.1182/blood-2018-03-791426

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      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A prognostic model, including the EBV status of tumor cells, for?primary gastric diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era2018

    • Author(s)
      Ishikawa Eri、Tanaka Tsutomu、Shimada Kazuyuki、Kohno Kei、Satou Akira、Eladl Ahmed E.、Sakakibara Ayako、Furukawa Kazuhiro、Funasaka Kohei、Miyahara Ryoji、Nakamura Masanao、Goto Hidemi、Nakamura Shigeo、Kato Seiichi、Hirooka Yoshiki
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 7 Pages: 3510-3520

    • DOI

      10.1002/cam4.1595

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reappraisal of nodal Epstein-Barr Virus-negative cytotoxic T-cell lymphoma: Identification of indolent CD5+ diseases2018

    • Author(s)
      Yamashita Daisuke、Shimada Kazuyuki、Takata Katsuyoshi、Miyata-Takata Tomoko、Kohno Kei、Satou Akira、Sakakibara Ayako、Nakamura Shigeo、Asano Naoko、Kato Seiichi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 109 Pages: 2599-2610

    • DOI

      10.1111/cas.13652

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Autopsy case report of intravascular large B-cell lymphoma with neoplastic PD-L1 expression2018

    • Author(s)
      Sakakibara A, Inagaki Y, Imaoka E, Ishikawa E, Shimada S, Shimada K, Suzuki Y, Nakamura S, Satou A, Kohno K.
    • Journal Title

      J Clin Exp Hematopathol

      Volume: 58 Issue: 1 Pages: 32-35

    • DOI

      10.3960/jslrt.17037

    • NAID

      130006512990

    • ISSN
      1346-4280, 1880-9952
    • Related Report
      2018 Research-status Report 2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Altered EZH2 splicing and expression is associated with impaired histone H3 lysine 27 tri-Methylation in myelodysplastic syndrome.2017

    • Author(s)
      Shirahata-Adachi Mizuho、Iriyama Chisako、Tomita Akihiro、Suzuki Yasuhiro、Shimada Kazuyuki、Kiyoi Hitoshi
    • Journal Title

      Leuk Res.

      Volume: 63 Pages: 90-97

    • DOI

      10.1016/j.leukres.2017.10.015

    • NAID

      120006473525

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] YM155 induces apoptosis through proteasome-dependent degradation of MCL-1 in primary effusion lymphoma2017

    • Author(s)
      Kojima Y, Hayakawa F, Morishita T, Sugimoto K, Minamikawa Y, Iwase M, Yamamoto H, Hirano D, Imoto N, Shimada K, Okada S, Kiyoi H
    • Journal Title

      Pharmacological Research

      Volume: in press Pages: 242-251

    • DOI

      10.1016/j.phrs.2017.04.006

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 腫瘍微小環境由来エクソソームによるリンパ腫細胞の生存および薬剤耐性化2018

    • Author(s)
      久納俊祐、島田和之、疋田智也、坂本明彦、小根山千歳、早川文彦、清井仁
    • Organizer
      第77回日本癌学会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 腫瘍関連線維芽細胞より分泌されるエクソソームは抗アポトーシス作用を介してゲムシタビン耐性をもたらす2018

    • Author(s)
      久納俊祐、島田和之、疋田智也、青木智広、坂本明彦、加藤規利、早川文彦、小根山千歳、清井仁
    • Organizer
      第80回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Exosomes Derived from Cancer Associated Fibroblasts Elicit Survival and Drug Resistance of Primary Lymphoma Cells2018

    • Author(s)
      Shunsuke Kunou, Kazuyuki Shimada, Tomoya Hikita, Tomohiro Aoki, Akihiko Sakamoto, Fumihiko Hayakawa, Chitose Oneyama and Hitoshi Kiyoi
    • Organizer
      60th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の分子病態と治療2017

    • Author(s)
      島田和之
    • Organizer
      第79回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Exosome secreted by CAFs as an important player in lymphoma microenvironment2017

    • Author(s)
      久納俊祐、島田和之、青木智広、坂本明彦、加藤規利、石川裕一、清井仁
    • Organizer
      第79回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] A Novel Prognostic Model for Primary Gastric Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era, Integrating EBV Harboring on Tumor Cells2017

    • Author(s)
      Ishikawa E, Tanaka T, Shimada K, Goto H, Nakamura S, Kato S.
    • Organizer
      The 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Detection of Recurrent Genetic Mutations in Intravascular Large B-Cell Lymphoma By Comprehensive Genetic Analyses Using Peripheral Blood Circulating Cell-Free DNA2017

    • Author(s)
      Tomita A, Shimada K, Yoshida K, Suzuki Y, Iriyama C, Sanada M, Yuge M, Takagi Y, Kusumoto S, Masaki Y, Ito T, Inagaki Y, Okamoto A, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kiyoi H.
    • Organizer
      The 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2019-12-27  

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