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コレステロールアシル転移酵素を標的とした炎症性骨破壊抑制方法の開発

Research Project

Project/Area Number 17K11993
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Periodontology
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

坂井 信裕  昭和大学, 歯学部, 講師 (90286849)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高見 正道  昭和大学, 歯学部, 教授 (80307058)
古賀 貴子  昭和大学, 歯学部, 講師 (90451905)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords脂質代謝 / 骨代謝 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 歯学 / 再生医学 / 薬理学
Outline of Annual Research Achievements

目的:慢性歯周病の局所治療薬は抗菌薬が中心であるが、歯槽骨に直接作用して骨再生を促進する歯周病治療薬の開発が期待されている。歯周病原因菌が心疾患や動脈硬化症に関連性があることや高脂血症薬シンバスタチンが骨形成を促進する報告もあるが、骨形成作用を目的した臨床応用には至っていない。近年、新規脂質異常症薬としてコレステロールアシル転移酵素(ACAT)のアイソザイム ACAT2 という新しい分子を標的とする代謝物質が創製された。本研究では抗動脈硬化作用のより高い新規ACAT2選択的阻害薬を中心に脂質代謝改善効果と、それに伴う骨代謝機構の変化を解明する。骨髄由来培養細胞実験の他、炎症性骨破壊
モデルマウスを使用し、病態解析も行う。さらに従来の歯周病治療薬の他、骨形成促進作用のある薬剤(PTH,抗RANKL抗体)との併用効果も含め、炎症性骨破壊部位に対する局所薬物配送システム(LDDS)に基づいた歯槽骨再建を目的とする新たな歯周病治療の開発を目指すものである。
進捗状況:研究2年目は、ACAT2選択的阻害薬(PRD125)の骨代謝の影響を検討するため、8週齢雌マウスに卵巣摘出手術(OVX)を施し閉経後骨粗鬆症モデルを作成し、PRD125を4週間、毎日経口投与(10mg/kg/day)した。2,4週目に血液生化学的検査を行い、4週目に安楽死後屠殺し、大腿骨を摘出した後、μCTにて骨形態計測を行った。OVXマウスの骨密度はshamマウスに比べ有意に減少した。しかし、OVXマウスPRD125投与群はshamマウスPRD125投与群に比べ、減少した骨密度を増加するには至らなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

進捗状況:研究2年目は、ACAT2選択的阻害薬(PRD125)の骨代謝の影響を検討するため、8週齢雌マウスに卵巣摘出手術(OVX)を施し閉経後骨粗鬆症モデルを作成し、PRD125を4週間、毎日経口投与(10mg/kg/day)した。2,4週目に血液生化学的検査を行い、4週目に安楽死後屠殺し、大腿骨を摘出した後、μCTにて骨形態計測を行った。OVXマウスの骨密度はshamマウスに比べ有意に減少した。しかし、OVXマウスPRD125投与群はshamマウスPRD125投与群に比べ、減少した骨密度(BV/TV, BMD値)を有意に増加するには至らなかった。

Strategy for Future Research Activity

今後の方針:マウスにおいてACAT2選択的阻害薬(PRD125)は積極的に骨吸収は抑制しない可能性が示唆された。そこで研究3年目は、脂質代謝と骨代謝の関係性について検討するために培養骨芽細胞を用いてACAT2選択的阻害薬(PRD125)の効果を検討する他に、高脂肪食を摂餌させて脂質代謝異常を呈したマウスにおける骨と歯の恒常性維持について解析する。

Report

(2 results)
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report

Research Products

(14 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Anti-mouse RANKL Antibodies Inhibit Alveolar Bone Destruction in Periodontitis Model Mice2018

    • Author(s)
      Kuritani M, Sakai N, Karakawa A, Isawa M, Chatani M, Negishi-Koga T, Funatsu T, Takami M.
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 41 Issue: 4 Pages: 637-643

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00026

    • NAID

      130006602562

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Biological effects of anti-RANKL antibody administration in pregnant mice and their newborns2017

    • Author(s)
      Okamatsu N, Sakai N, Karakawa A, Kouyama N, Sato Y, Inagaki K, Kiuchi Y, Oguchi K, Negishi-Koga T, Takami M.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 491 Pages: 614-621

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.07.154

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] レドックスに関連する脂質代謝調節分子が細胞機能に及ぼす影響の解析 -2報-2019

    • Author(s)
      坂井信裕,黒滝優太郎,丸岡靖史,宮崎拓郎,宮崎 章,沼澤聡,高見正道
    • Organizer
      平成30年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業研究成果報告会・シンポジウム
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 高脂肪食を摂餌したマウスの切歯は伸長速度の低下と歯髄狭窄を呈する2019

    • Author(s)
      黒滝優太朗, 坂井信裕、白倉香子、菊池真理子、松井庄平、三宅理子、松浦光洋、マイヤース三恵、高見正道、丸岡靖史
    • Organizer
      第28回日本有病者歯科医療学会総会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns2018

    • Author(s)
      N. Sakai, N. Okamatsu, T. Negishi-Koga, A. Karakawa, M. Chatani, Y. Kiuchi, M. Takami
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脂質異常症モデルマウスは骨量減少と歯髄狭窄を発症する2018

    • Author(s)
      黒滝優太朗,坂井 信裕,唐川亜希子,茶谷 昌弘,根岸-古賀貴子,高見 正道
    • Organizer
      第60回歯科基礎医学会学術大会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] 歯周病モデルマウスに対する抗RANKL抗体の歯槽骨破壊抑制効果2018

    • Author(s)
      栗谷未来,坂井 信裕,唐川亜希子,井澤基樹,黒滝優太朗,茶谷 昌弘,根岸-古賀貴子,高見 正道
    • Organizer
      第36回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] レドックスに関連する脂質代謝調節分子が細胞機能に及ぼす影響の解析2018

    • Author(s)
      坂井信裕,黒滝優太郎,丸岡靖史,宮崎拓郎,宮崎 章,沼澤聡,高見正道
    • Organizer
      平成29年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業研究成果報告会・シンポジウム
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns2017

    • Author(s)
      N. Sakai, N. Okamatsu, T. Koga, A. Karakawa, M Takami
    • Organizer
      第65回国際歯科研究学会日本部会総会学術大会(JADR)
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Anti-RANKL Antibody Administration Suppresses Bone Destruction Induced by LPS in Mice2017

    • Author(s)
      Miku Kuritani,Nobuhiro Sakai,Akiko Karakawa,Masahiro Chatani,Motoki Isawa, Takako Koga,TakahiroFunatsu,Masamichi Takami
    • Organizer
      第65回国際歯科研究学会日本部会総会学術大会(JADR)
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Skeletal abnormalities in mice with constitutively activated MDA52017

    • Author(s)
      Nobumasa Soda, Nobuhiro Sakai, Hideo Onizawa, Masamichi Takami, Hiroki Kato, Takashi Fujita
    • Organizer
      第5回国際インターフェロンサイトカイン学会(ICIS2017)
    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 抗RANKL抗体とゾレドロネートがマウスのLPS誘導性炎症性骨破壊に及ぼす影響2017

    • Author(s)
      栗谷未来、坂井信裕、唐川亜希子、茶谷昌宏、古賀貴子、高見正道
    • Organizer
      第59回歯科基礎医学会学術大会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 骨吸収抑制作用を有する抗RANKL抗体(OYC1)を投与した妊娠マウスおよびその新生仔の解析2017

    • Author(s)
      坂井信裕、岡松伸明、古賀貴子、唐川亜希子、稲垣克記、高見正道
    • Organizer
      第35回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 抗RANKL抗体が妊娠マウスと胎児に与える影響2017

    • Author(s)
      岡松伸明,坂井信裕,根岸貴子,木内裕二,小口勝司,高見正道
    • Organizer
      第90回日本薬理学会
    • Related Report
      2017 Research-status Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2020-03-17  

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