脂肪細胞の分化成熟におけるプロスタグランジンE2の役割

• Project/Area Number: 18052010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 杉本 幸彦 Kyoto University, 薬学研究科, 准教授 (80243038)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥8,900,000 (Direct Cost: ¥8,900,000); Fiscal Year 2007: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000); Fiscal Year 2006: ¥4,400,000 (Direct Cost: ¥4,400,000)
• Keywords: プロスタノイド / プロスタグランジン / 脂肪細胞 / PPAR / マウス胎児線維芽細胞 / EP4受容体 / 白色脂肪組織 / インドメタシン / プロスタノイド受容体 / 高脂肪食 / マクロファージ / TNF

Research Abstract

脂肪細胞は、外部から多くの刺激により分化・成熟あるいは増殖状態へと移行しうることが明らかとなってきている。プロスタグランジン(PG)は、古くから脂肪細胞分化に影響することが知られていたが、インビボでの脂肪細胞に対するPG作用の意義については不明であった。研究代表者は、3T3-L1細胞を用いて、PGE2がEP4受容体を介して脂肪細胞の分化を抑制することを見出した。本研究の目的はインビボでの脂肪細胞分化・成熟におけるPGE2-EP4シグナリングの意義を明らかにすることである。
(1)マウス胎児線維芽(MEF)細胞を用いた解析
野生型MEFから脂肪細胞への分化誘導時において、PG産生阻害剤・インドメタシンを処理すると分化指標が亢進し、さらにPGE2を添加すると分化指標は低下した。EP4欠損、FP欠損、IP欠損のMEFを脂肪細胞への分化誘導を行い比較したところ、FP欠損、IP欠損ではインドメタシン感受性を示したが、EP4欠損では元々分化指標が亢進しており、インドメタシン感受性を示さなかった。野生型のMEF培養上清には10-9M程度のPGE2が検出され、これはインドメタシンで低下した。以上の結果から、内因性に産生されたPGE2はEP4受容体に作用して脂肪細胞分化に対して抑制的に働いていることが判った。
(2)EP4受容体欠損マウスの脂肪細胞の解析
野生型・EP4欠損マウスの白色脂肪組織(WAT)を調べたところ、4週齢の時点では精巣周囲WATに著明な差を認めないが、6週齢の時点ではEP4欠損マウスのWATは、野生型に比べて、質量、細胞径、PPARγ2発現レベルが有意に亢進していた。従って、PGE2-EP4シグナルは、インビボの脂肪細胞分化・成熟に対しても抑制的に働く可能性が考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Prostaglandin E2 attenuates preoptic expression of GABAA receptors via EP3 receptors. (2008)
  • Author(s): Tsuchiya, H., Oka, T., Nakamura, K., Ichikawa, A., Saper, C. B., and Sugimoto, Y.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 283(印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parturition and recruitment of macrophages in cervix of mice lacking the prostaglandin F receptor. (2008)
  • Author(s): Yellon, S. M., Ebner, C. A., and Sugimoto, Y.
  • Journal Title: Biol. Reprod. 78 Pages: 438-444
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Co-localization of prostaglandin F synthase, cyclooxygenase-1 and prostaglandin F receptor in mouse Leydig cells. (2007)
  • Author(s): Suzuki-Yamamoto, T., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., and Ishimura, K.
  • Journal Title: Histochem. Cell Biol. 128 Pages: 317-322
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of prostaglandin E2 in production of amyloid-peptides both in vitro and in vivo. (2007)
  • Author(s): Hoshino, T., Nakaya, Y., Homan, T., Tanaka, K., Sugimoto, Y., Araki, W., Narita, M., Narumiya, S., Suzuki, T., and Mizushima, T.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 282 Pages: 32676-32688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostaglandin E receptors. (2007)
  • Author(s): Sugimoto, Y., and Narumiya, S.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 282 Pages: 11613-11617
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxytocin-induced phasic and tonic contractions are modulated by the contractile machinery rather than the quantity of oxytocin receptor. (2007)
  • Author(s): Kawamata, M., Tonomura, Y., Kimura, T., Sugimoto, Y., Yanagisawa, T., Nishimori, K.
  • Journal Title: Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab. (印刷中)
• [Journal Article] Prostaglandin E receptors. (2007)
  • Author(s): Sugimoto, Y., Narumiya, S.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 282(印刷中)
• [Journal Article] Chronic activation of the prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal formation in the ductus arteriosus. (2006)
  • Author(s): Yokoyama, U., Minamisawa, S., Hong, Q., Ghatak, S., Akaike, T., Segi-Nishida, E., Iwasaki, S., Iwamoto, M., Misra.S., Tamura, K., Hori, H., Yokota, S., Toole, B.P., Sugimoto, Y., Ishikawa, Y.
  • Journal Title: J.Clin.Invest. 116 Pages: 3026-3034
• [Journal Article] Attenuated cyclooxygenase-2 expression contributes to patent ductus arteriosus in preterm mice. (2006)
  • Author(s): Trivedi, D.B., Sugimoto, Y., Loftin, C.D.
  • Journal Title: Pediatr.Res. 60 Pages: 669-674
• [Journal Article] Reduction of aquaporin-8 on fetal membranes under oligohydramnios in mice lacking prostaglandin F2 alpha receptor. (2006)
  • Author(s): Shioji, M., Fukuda, H., Kanzaki, T., Wasada, K., Kanagawa, T., Shimoya, K., Mu, J., Sugimoto, Y., Murata, Y.
  • Journal Title: J.Obstet.Gynaecol.Res. 32 Pages: 373-378
• [Presentation] 脂肪細胞の分化成熟におけるプロスタノイドの役割 (2008)
  • Author(s): 杉本幸彦
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2008-03-26