成人T細胞白血病発がんにおけるHTLV-I bZIP factorの分子機能解明

• Project/Area Number: 18790651
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 安永 純一朗 Kyoto University, ウイルス研究所, 助教 (40362404)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2007: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2006: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: HTLV-I / 成人T細胞白血病 / ウイルス発がん

Research Abstract

本研究により、申請者は以下のことを見出した。
1.IL-2依存性ヒトT細胞株Kit225は、HBZの強制発現によりIL-2への感受性が増加し増殖が促進された。マイクロアレイによる網羅的発現解析により、HBZによるE2F-1をはじめとした細胞周期関連遺伝子の発現増加がその一因と考えられた。
2.HBZの細胞増殖機能はRNAの形で発揮され、一方、HBZ蛋白はHTLV-I TaxのHTLV-I転写活性化を抑制した。
3.HBZ RNAおよび蛋白の分子機能を解析するため、RNAに関しては酵母3ハイブリッド法、蛋白に関しては酵母2ハイブリッド法による標的分子のスクリーニングを行い、候補として前者により2遺伝子、後者により25遺伝子単離した。
4.HBZトランスジェニックマウスでは末梢リンパ球の増加を認め、高率に皮膚炎を発症することが判明した。組織学的解析により、皮膚のみならず肺など様々な組織へのリンパ球浸潤が認められ、ヒトのHTLV-Iキャリアと似た表現型を示した。
5.実際のATLサンプルを用いて、プロウイルスの欠損、HBZの発現および塩基配列を解析し、プロウイルスに欠損がある症例であっても全症例でHBZの発現を認めた。この結果は本年度J.Virol.に報告した。
以上の結果より、HBZはATLの発症に必須の分子であり、加えてRNAと蛋白で全く異なる機能を有する極めてユニークな分子であることが示唆された。本所見は分子機序に基づいたATLの新しい治療法構築に有用な情報をもたらすと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Leukaemogenic mechanism of human T-cell leukaemia virus type I. (2007)
  • Author(s): Yasunaga JI and Matsuoka M
  • Journal Title: Rev Med Virol 17 Pages: 301-311
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preferential Selection of HTLV-1 Provirus Lacking the 5'LTR during Oncogenesis. (2007)
  • Author(s): Miyazaki M, Yasunaga JI, et. al.
  • Journal Title: J Virol 81 Pages: 5714-5723
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type I induces adult T-cell leukemia: from clinical aspects to molecular mechanisms. (2007)
  • Author(s): Yasunaga JI and Matsuoka M
  • Journal Title: Cancer Control 14 Pages: 133-140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-I basic leucine zipper factor gene mRNA supports proliferation of adult T cell leukemia cells. (2006)
  • Author(s): Satou Y.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 Pages: 720-725
• [Journal Article] De Novo Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Infection of Human Lymphocytes in NOD-SCID, Common γ-Chain Knockout Mice. (2006)
  • Author(s): Miyazato P.
  • Journal Title: J Virol. 80 Pages: 10683-10691
• [Presentation] HTLV-I bZIP factor (HBZ)によるT細胞増殖促進の分子機構 (2007)
  • Author(s): 安永 純一朗
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-12-15
• [Presentation] 欠損型プロウイルスの解析からみた発がんにおけるHTLV-I bZIP factorの重要性 (2007)
  • Author(s): 安永 純一朗
  • Organizer: 第69回日本血液学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-10-11