| Project/Area Number |
18790676
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
膠原病・アレルギー・感染症内科学
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
中里 款 Tokyo Medical and Dental University, 大学院・医歯学総合研究科, メディカルフェロー (90401372)
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| Project Period (FY) |
2006 – 2007
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
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| Budget Amount *help |
¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
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| Keywords | 関節リウマチ / 生物学的製剤 / 自己免疫 / CDKI / リウマチ / 創薬 / ドラッグデリバリー / 細胞周期 / 炎症 / プロテオミクス |
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| Research Abstract |
本研究においては関節リウマチ(RA)の病態を抑制するため、RA関節滑膜においてみられる滑膜の異常増殖を、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CDKI)を用いて直接抑制する新規治療法の開発を目的としている。これまでに申請者の所属する研究室ではアデノウィルスベクターを用いたCDKI遺伝子治療が関節リウマチの動物モデルに対し著効することを明らかとしたが、アデノウィルスは安全性に克服すべき点があり臨床応用が困難視されているため、本研究では細胞膜透過性を付与した新規CDKI生物学的製剤の開発を行った。
昨年度までの研究では細胞膜透過性ペプチドTAT-PTDとp27^<Kipl> CDKIの融合タンパクTAT-p27を作成し、これがRA関節滑膜線維芽細胞(RSF)に対しきわめて高い導入効率を示し、これがRSFの増殖を停止させること、関節破壊に関わるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-3の産生を抑制することなどin vitroにおける生理活性について明らかとした。今年度はこのTAT-p27を用い、関節リウマチモデル動物を用いてin vivoにおける治療効果について検討した。
関節リウマチモデルであるコラーゲン誘導性関節炎をDBA/1Jマウスに誘導し、追加免疫から3日後から関節炎発症を認めたマウスに対してTAT-p27および不活性型変異型であるTAT-p27mutを一日おきに関節内注射により投与した。
その結果、TAT-p27投与群ではTAT-p27mut群に比べ有意に関節炎スコアが減少した。
この結果はTAT-p27が関節リウマチ動物モデルに対し治療効果を有する事を示すとともにTAT-PTDによる細胞膜透過がRA滑膜に対する薬剤デリバリーシステムとして有用である事を示唆する。
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