ＰＮＥＴ発癌に関するシグナル経路の解明ｐ５３， ＡｋｔとＮｏｔｃｈ経路間の関連

• Project/Area Number: 18F18758
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 外国
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): CAPODANNO YLENIA 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2018-11-09 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2018: ¥300,000 (Direct Cost: ¥300,000)
• Keywords: p53 / Akt / Notch / notch

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、希少がんであるヒトの神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; 以下NET）の症例解析とモデルマウスの作製・解析を通じてNETの本態を解明することである。
NETは、神経内分泌細胞に由来する腫瘍であり、膵臓、下垂体、甲状腺、消化管、肺など全身の様々な臓器に生じる。希少がん故にサンプルの収集が難しいことやマウスモデルの開発が遅れていることにより、未だ腫瘍発生機序は十分に解明されていない。我々は、p53標的遺伝子であるPHLDA3遺伝子が、がん遺伝子Aktの抑制因子をコードし、肺と膵臓のNETにおいて、がん抑制遺伝子として機能している事を明らかにした（Cell, 2009、PNAS, 2014）。我々は、PHLDA3が様々な臓器に由来するNET共通のがん抑制遺伝子であると考えており、本研究課題を進めることで、臓器を超えたNET共通のがん抑制メカニズムを解明し、NET研究とそれに続く創薬や治療法開発につなげたい。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Identification and characterization of the binding sequences and target genes of p53 lacking the 1st transactivation domain. (2020)
  • Author(s): Shiori Suzuki, Shuichi Tsutsumi, Yu Chen, Chikako Ozeki, Atsushi Okabe, Tatsuya Kawase, Hiroyuki Aburatani and Rieko Ohki.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 2 Pages: 451-466
  • DOI: 10.1111/cas.14279
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] p53-PHLDA3-Akt Network: The Key Regulators of Neuroendocrine Tumorigenesis. (2020)
  • Author(s): Yu Chen and Rieko Ohki*.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 21 Issue: 11 Pages: 4098-4098
  • DOI: 10.3390/ijms21114098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nuclear import of IER5 is mediated by a classical bipartite nuclear localization signal and is required for HSF1 full activation (2020)
  • Author(s): Shotaro Yamano, Makoto Kimura, Yu Chen, Naoko Imamoto, Rieko Ohki
  • Journal Title: Experimental Cell Research Volume: 386 Issue: 1 Pages: 111686-111686
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111686
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Non-naturally Occurring Helical Molecules Can Interfere with p53–MDM2 and p53–MDMX Protein–Protein Interactions (2019)
  • Author(s): AozeSu, Siyuan Wang, Akane Sada,Yuko Otani, Luhan Zhai, Xin Liu, Misa Sayama, Rieko Ohki and Tomohiko Ohwada.
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 67 Issue: 10 Pages: 1139-1143
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00501
  • NAID: 130007722045
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2019-10-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overall Shape Constraint of Alternating /-Hybrid Peptides Containing Bicyclic Proline. (2019)
  • Author(s): Siyuan Wang, Yuko Otani, Luhan Zhai, Aoze Su, Masayuki Nara, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, Akane Sada, Rieko Ohki, Tomohiko Ohwada.
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 19 Pages: 7813-7817
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02799
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recommendation of long-term and systemic management according to the risk factors in rectal NETs patients. (2019)
  • Author(s): Kojima M, Chen Y, Ikeda K, Tsukada Y, Takahashi D, Kawano S, Amemiya K, Ito M, Ohki R, Ochiai A.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9 Issue: 1 Pages: 2040-2040
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37707-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 膵神経内分泌腫瘍のゲノム異常とプレシジョン・メディシンへの応用. (2019)
  • Author(s): 大木理恵子
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 79 Pages: 1135-1140
• [Journal Article] PHLDA1, another PHLDA family protein that inhibits Akt. (2018)
  • Author(s): Chen, Y., Takikawa, M., Tsutsumi, S., Yamaguchi, Y., Okabe, A., Shimada, M., Kawase, T., Sada, A., Ezawa, I., Takano, Y., Nagata, K. Suzuki, Y., Semba, K., Aburatani, H., and Ohki, R.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 109 Issue: 11 Pages: 3532-3542
  • DOI: 10.1111/cas.13796
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Functional loss of p53 cooperates with the in vivo microenvironment to promote malignant progression of gastric cancers. (2018)
  • Author(s): Ohtsuka J, Oshima H, Ezawa I, Abe R, Oshima M, Ohki R.
  • Journal Title: Scientific Report Volume: 8 Issue: 1 Pages: 2291-2291
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20572-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 膵神経内分泌腫瘍のがん遺伝子研究ーPHLDA3は膵神経内分泌腫瘍の運命を決定する. (2018)
  • Author(s): 冨永 航平, チン ヨ、大木 理恵子.
  • Journal Title: 臨床消化器内科（8月号: 特集 膵神経内分泌腫瘍update） Volume: 33 Pages: 1099-1109
• [Presentation] Investigating the crosstalk between MEN1, p53 and Notch reveals biomarkers of formation of primary pancreatic neuroendocrine tumors (2020)
  • Author(s): Y. Capodanno, Y. Chen, N. Hiraoka, A. Yokoyama, J. Schrader, R. Ohki
  • Organizer: The 17th Annual ENETS conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Akt dysregulation by loss of PHLDA3 is an important determinant of pancreatic neuroendocrine tumor progression. (2020)
  • Author(s): Yu Chen, Sadahiro Iwabuchi, Tohru Kiyono, Shigeyuki Magi, Yasuhito Arai, Akihiko Yokoyama, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Kentaro Semba, Rieko Ohki.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Investigating the crosstalk between MEN1, p53 and Notch reveals biomarkers of formation of primary pancreatic neuroendocrine tumors (2020)
  • Author(s): Y. Capodanno, Y. Chen, N. Hiraoka, A. Yokoyama, J. Schrader, R. Ohki.
  • Organizer: the 17th Annual ENETS Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] p53が制御する新規の神経内分泌腫瘍抑制経路の解明 (2019)
  • Author(s): 大木 理恵子
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 知られざるp53の肖像～最も有名ながん抑制遺伝子p53の新機能～ (2019)
  • Author(s): 大木 理恵子
  • Organizer: 第32回モロシヌス研究会
  • Invited
• [Presentation] p53が制御する新規の神経内分泌腫瘍抑制経路の解明 (2019)
  • Author(s): 大木 理恵子
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] PHLDA3遺伝子とMEN1遺伝子による膵臓神経内分泌腫瘍抑制機構の解明. (2019)
  • Author(s): 陳 ヨ、大木理恵子.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 分泌性タンパク質p53PAD7とHippoシグナル経路による増殖抑制機構の解明. (2019)
  • Author(s): 滝川 雅大、大木理恵子.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] がん抑制遺伝子p53機能喪失とがん微小環境は協調的に胃がん悪性化を促進する (2018)
  • Author(s): 大木理恵子
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 下垂体神経内分泌腫瘍で同定されたがん抑制遺伝子PHLDA3変異の機能解析 (2018)
  • Author(s): 冨永 航平、山口 陽子、永田 喜三郎、大木 理恵子
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 分泌性p53標的遺伝子p53PAD7の新規受容体の同定と細胞増殖停止機能の解明 (2018)
  • Author(s): 滝川 雅大、石川 冬木、大木 理恵子
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Remarks] 基礎腫瘍学ユニットホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html
• [Remarks] 国立がん研究センター研究所、基礎腫瘍学ユニットホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html