ADAMTS-3をターゲットとした統合失調症の発症メカニズムの解明
| Project/Area Number |
18H00374
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
3180:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
常浦 祐未 名古屋大学, 医学部附属病院, 薬剤師
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| Project Period (FY) |
2018
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥530,000 (Direct Cost: ¥530,000)
Fiscal Year 2018: ¥530,000 (Direct Cost: ¥530,000)
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| Keywords | ADAMTS-3 / 統合失調症 / Reelin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【研究目的】
Reelinは、脳の層構造形成や学習記憶等の機能に重要な役割を担っている糖タンパク質である。統合失調症患者でRELN遺伝子の欠失変異や脳内のReelin発現量低下が確認されていることから、Reelinは統合失調症の新たな治療標的として注目されている。本研究ではReelinを分解し不活化する酵素a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 3(ADAMTS-3)に着目し、ADAMTS-3阻害を介したReelinシグナル増強による統合失調症治療法の開発を試みた。
【研究方法】
ADAMTS-3を標的とするshRNA発現ベクターを含む組換えレンチウイルスをC57BL/6マウス大脳皮質由来初代培養神経細胞に添加した。ADAMTS-3 mRNA発現量はリアルタイムPCR法、培養上清中の活性型ReelinとReelin分解産物の量はウエスタンブロッティング法により定量した。Reelinシグナル活性化により下流シグナル分子であるDisabled 1(Dab1)の発現量が低下するため、Dab1発現量をウエスタンブロッティング法で測定した。
【研究成果】
ADAMTS-3 shRNAを導入した初代培養神経細胞では、コントロール群と比較してADAMTS-3 mRNA発現量が約17%まで減少し、高いノックダウン効率が得られた。また、ADAMTS-3をノックダウンすることにより、培養上清のReelinの分解が抑制され、活性型Reelinの割合が増加した。一方で、ADAMTS-3ノックダウンによって細胞内のDab1は減少しており、Reelinシグナルの増強が示唆された。今後は、in vivoでADAMTS-3をノックダウンして行動薬理学・生化学的解析を行い、統合失調症治療法としてのADAMTS-3阻害を介したReelinシグナル増強の有効性について評価する。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
