バンコマイシン誘発腎障害に対する予防薬の探索とその作用機序の解明

• Project/Area Number: 18H00380
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: 3180:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 生田 賢治 徳島大学, 病院, 薬剤師
• Project Period (FY): 2018
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥520,000 (Direct Cost: ¥520,000); Fiscal Year 2018: ¥520,000 (Direct Cost: ¥520,000)
• Keywords: バンコマイシン / 腎障害 / ビッグデータ解析

Outline of Annual Research Achievements

【目的】
バンコマイシン(VCM)はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症に対する第一選択薬として広く用いられている。VCM誘発腎障害は重篤な有害事象であり、血中濃度に依存して高率に発症するため、薬物治療モニタリング(TDM)による予防が標準的に行われている。しかしTDMにより血中濃度をコントロールしていても、10%程度に腎障害が発症すること、また治療濃度と腎障害発現濃度が近接していることから、TDMに依らないVCM誘発腎障害の発症機序に立脚した新しい予防策の確立は喫緊の課題である。本研究の目的は、VCM誘発腎障害に対する新規予防薬の探索とその予防効果の作用機序を明らかにすることによって、VCM投与患者に対する腎障害予防薬の開発につながる基礎的知見を集積することである。
【方法】
遺伝子発現データベースであるGEOおよびLINCSを用いたインシリコ解析により、VCM誘発腎障害で認められるアポトーシス関連分子(Bax、Bcl-2、カスパーゼ3/7)の遺伝子変動を抑制する既存承認薬剤を網羅的に探索した。また、米国食品医薬品局(FDA)に集積された約1000万例の薬剤副作用報告の大規模データベース(FAERS)から、VCM誘発腎障害発症率を低下させる可能性のある候補薬剤を抽出した。さらに、VCM誘発腎障害モデルマウスを作製し、ビッグデータ解析によって抽出した予防薬候補の腎障害予防効果を血清生化学検査値(BUN、血清クレアチニン値)などをもとに評価した。
【成果】
ビッグデータ解析から、VCM誘発腎障害の発症を抑制し得る既存承認薬が4種類抽出され、それらはアポトーシス関連分子(Bax、Bcl-2、カスパーゼ3/7)の遺伝子変動を抑制することが明らかになった。VCM誘発腎障害モデルマウスを用いた解析から、抽出された4種類の予防薬候補のうち、2種類の既存承認薬において、有意に腎障害を抑制することが明らかになった。

Research Products

• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬の有効性の基礎的検証 (2019)
  • Author(s): 合田 光寛, 斉家 和仁, 神田 将哉, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 濱野 裕章, 生田 賢治, 岡田 直人, 武智 研志, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 桐野 靖, 中村 敏己, 寺岡 和彦, 石澤啓介
  • Organizer: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2019
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • Year and Date: 2019-03-24
• [Presentation] ビッグデータを用いたシスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬の探索とその有効性の検証 (2019)
  • Author(s): 合田 光寛, 斉家 和仁, 神田 将哉, 村井 陽一, 吉田 愛美, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 武智 研志, 生田 賢治, 濱野 裕章, 岡田 直人, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 桐野 靖, 中村 敏己, 寺岡 和彦, 石澤啓介
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉県)
  • Year and Date: 2019-03-22
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬の有効性の検証 (2019)
  • Author(s): 合田 光寛, 斉家 和仁, 神田 雅哉, 村井 陽一, 吉田 愛美, 新村 貴博, 石澤 有紀, 座間味 義人, 中馬 真幸, 濱野 裕章, 生田 賢治, 岡田 直人, 武智 研志, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 石澤 啓介
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: グランキューブ大阪(大阪府)
  • Year and Date: 2019-03-16