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腫瘍におけるBRCA2の変異と結合分子群の機能解明を目的とした新規モデルの作出

Research Project

Project/Area Number 18H02334
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

森松 正美  北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (70241370)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 落合 和彦  日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (30550488)
安居院 高志  北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (00212457)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥16,640,000 (Direct Cost: ¥12,800,000、Indirect Cost: ¥3,840,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2018: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
Keywords腫瘍発症機構 / ゲノム不安定化 / 疾患モデル / 分子間相互作用 / BRCA2 / RAD51 / 乳腺腫瘍 / 前立腺癌 / アンドロゲン受容体 / PALB2 / ゲノム不安定 / BRCAl2 / p53
Outline of Annual Research Achievements

イヌの乳腺腫瘍および前立腺癌について、癌抑制タンパク質BRCA2が腫瘍の発症に及ぼす影響を解明するため、新規の実験モデルを作製するとともに、BRCA2の発現調節、RAD51等のBRCA2結合分子群や性ホルモン受容体関連分子などに焦点をあてて、これら分子の相互作用の影響も解析して腫瘍発症におけるこれらの分子の役割を明らかにすることを目的とした。
BRCA2は、相同組換えによるDNA損傷修復に必須の分子であって広く生物種で保存され、乳腺細胞ばかりでなくほとんどの細胞で発現しているがその調節には不明な点が多い。イヌBRCA2の5’非翻訳領域に存在するスプライシングバリアントを発見し、ヒトにおいても類似のバリアントが認められた。これらスプライシングバリアントの機能を調べるために培養細胞に発現ベクターで導入したところ、ほとんどのバリアントが翻訳効率を低下させることが判明した。さらに転写への影響を調べたところ、イントロン1においてヒトとイヌで保存された配列にサイレンサーとして機能する領域があることを見出した。
イヌとヒトのBRCA2のC末端RAD51結合ドメインを比較し、25アミノ酸からなるこのドメインのコアモチーフが同定された。このモチーフに変異(S3323N)が報告されていたが、野生型タンパク質と同様のRAD51結合活性を示して機能的に中立であることが示唆された。
イヌの前立腺癌の発生率は低いものの、アンドロゲン療法に抵抗性を示して臨床的予後は不良である点でヒトのアンドロゲン非依存性前立腺癌に似ている。イヌのアンドロゲン受容体(AR)は、そのN-末端にポリグルタミン(polyQ)配列を有する。イヌのARのN末端におけるpolyQは、ARのシグナル強度に影響を与え、イヌの前立腺癌のリスクに寄与している可能性を示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

イヌのBRCA2の発現調節やRAD51との相互作用、及び前立腺癌に関与すると考えられるアンドロゲン受容体について新規の知見が得られ、それを学会や論文で報告できたことは評価に値する。しかし、さらに踏み込んで新規の会合分子を同定したり、遺伝子改変動物を作成して解析する実験の進行状況が予定よりも遅れているため、「やや遅れている」とした。

Strategy for Future Research Activity

イヌの乳腺腫瘍および前立腺腫瘍について、癌抑制タンパク質BRCA2が腫瘍の発症に及ぼす影響を解明するため、新規のin vivo実験モデルの作製をさらに進めたい。最近、種々の高効率ゲノム編集法が開発されており、今後はそれらも取り入れて研究を展開したい。BRCA2結合分子群の解析についてもさらに多くの分子で研究を展開したい。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(14 results)

All 2021 2020 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Reduced translation efficiency due to novel splicing variants in 5′ untranslated region and identification of novel cis-regulatory elements in canine and human BRCA22021

    • Author(s)
      Yoshikawa Yasunaga、Kozuma Hajime、Morimatsu Masami、Sugawara Kaori、Orino Koichi
    • Journal Title

      BMC Molecular and Cell Biology

      Volume: 22 Pages: 2-2

    • DOI

      10.1186/s12860-020-00336-4

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of the core motif of the BRCA2 C-terminal RAD51-binding domain by comparing canine and human BRCA22021

    • Author(s)
      YOSHIKAWA Yasunaga、MORIMATSU Masami、OCHIAI Kazuhiko、ISHIGURO-OONUMA Toshina、MORIOKA Ryo、OKUDA Kento、ORINO Koichi
    • Journal Title

      J. Vet. Med. Sci.

      Volume: 83 Issue: 5 Pages: 759-766

    • DOI

      10.1292/jvms.21-0006

    • NAID

      130008036476

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The number of glutamines in the N‐terminal of the canine androgen receptor affects signalling intensities2020

    • Author(s)
      Ochiai Kazuhiko、Sutijarit Samak、Uemura Mitsuki、Morimatsu Masami、Michishita Masaki、Onozawa Eri、maeda Marika、Sasaki Takanori、Watanabe Masami、Tanaka Yoshikazu、Omi Toshinori
    • Journal Title

      Veterinary and Comparative Oncology

      Volume: 19 Pages: 399-403

    • DOI

      10.1111/vco.12663

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The canine RAD51 mutation leads to the attenuation of interaction with PALB2.2019

    • Author(s)
      Uemura M, Ochiai K, Morimatsu M, Michishita M, Onozawa E, Azakami D, Uno Y, Yoshikawa Y, Sasaki T, Watanabe M, Omi T.
    • Journal Title

      Veterinary and Comparative Oncology

      Volume: - Pages: 1-9

    • DOI

      10.1111/vco.12542

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endogenous Leu332Gln mutation in p53 disrupts the tetramerization ability in a canine mammary gland tumor cell line.2018

    • Author(s)
      Ochiai K, Azakami D, Morimatsu M, Hirama H, Kawakami S, Nakagawa T, Michishita M, Egusa AS, Sasaki T, Watanabe M, Omi T.
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 40 Pages: 488-494

    • DOI

      10.3892/or.2018.6409

    • NAID

      120006551592

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] イヌとヒトで異なるRAD51分子構造がDNA相同組換え修復効率におよぼす影響の検討2021

    • Author(s)
      植村 光希 , 落合 和彦 , 道下 正貴 , 吉川 泰永 , 前田 まりか , 森松 正美 , 近江 俊徳 , 田中 良和
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 癌抑制遺伝子Brca2のイントロン1における発現調節機構の解析2021

    • Author(s)
      上妻 創, 吉川 泰永, 森松 正美, 落合 和彦, 折野 宏一
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] イヌRAD51変異が複合体形成におよぼす影響の検討2019

    • Author(s)
      植村光希, 落合和彦, 森松正美, 柏木伸旭, 宇埜友美子, 道下正貴, 呰上大吾, 小野沢栄里, 近江俊徳
    • Organizer
      日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] BRCA2のC末端RAD51結合領域におけるRAD51との結合に影響を与えるアミノ酸残基の同定2019

    • Author(s)
      吉川泰永, 森松正美, 落合和彦, 田中杏里咲, 折野宏一
    • Organizer
      日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] がん抑制遺伝子p53に変異を有するイヌ乳腺腫瘍細胞に対する血管新生阻害薬の抗腫瘍効果の解析2019

    • Author(s)
      中沢綾香, 石黒(大沼)俊名, 落合和彦, 森松正美, 木崎景一郎
    • Organizer
      日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] MUC16発現腫瘍に対する可溶型Siglec-9の抗腫瘍効果の検討2019

    • Author(s)
      植田有希, 富岡幸子, 竹内崇師, 八木田晴香, 尾崎絹代, 山本沙代, 森松正美, 笛吹達史, 小野悦郎
    • Organizer
      日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] イヌ乳腺腫瘍細胞株で生じたp53遺伝子変異の検出と機能解析2018

    • Author(s)
      落合和彦, 平間日奈子, 森松正美, 川上翔太, 道下正貴, 中川貴之, 呰上大吾, 稲垣健志, 坂本敦司, 近江俊徳
    • Organizer
      日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 腫瘍抑制遺伝子BRCA2のエキソン11 における新規腫瘍関連変異の検索2018

    • Author(s)
      吉川泰永, 大隅恒佑, 森松正美, 折野宏一
    • Organizer
      日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] がん抑制遺伝子p53に変異を有するイヌ乳腺腫瘍由来細胞の性状解析2018

    • Author(s)
      中沢綾香, 石黒(大沼)俊名, 落合和彦, 森松正美, 木崎景一郎
    • Organizer
      日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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