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Development of risk assessment method on brain development focusing on aberrant regulation of DNA methylation

Research Project

Project/Area Number 18H02341
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

Shibutani Makoto  東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 卓越教授 (20311392)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐藤 薫  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (10311391)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2018: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
KeywordsIn vivo発達神経毒性試験法 / 化学物質リスク / 海馬神経新生 / DNAメチル化異常 / 簡易スクリーニング法
Outline of Final Research Achievements

To acquire in vivo biomarkers for irreversible developmental neurotoxicity, next-generation sequencing analysis of genes showing promoter hypermethylation and transcript-level downregulation was performed in the hippocampal dentate gyrus of rats irreversibly disrupting neurogenesis after developmental exposure to three different irreversible developmental neurotoxicants. A total of eight genes were obtained by means of the validation analysis in terms of methylation and gene expression of the obtained candidate genes, and neurogranin, which irreversibly reduced immunoreactive cell number, was identified.
In addition, we clarified the toxicity targets and mechanisms of disruptive neurogenesis caused by developmental exposure and repeated postpubertal treatment of developmental neurotoxicants critically important in humans using rats.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在までに確立してきた既知の神経新生指標を用いた神経新生障害評価系に加え、メチル化に端を発する不可逆的な発達神経毒性を検出可能なバイオマーカーを獲得したことにより、病理発生を基盤とする評価法の体系化に資する情報が得られた。更に、一般毒性試験の枠組みでの検出性の証明により、発達神経毒性の簡便な不可逆影響スクリーニングが可能となり、新たなスクリーニング試験ガイドラインの策定のみならず、今後の化学物質管理の高度化に資する。
また、ヒト重要脳発達障害物質について、発達神経毒性ガイドラインに準拠した曝露により、不可逆性を含む発達神経毒性が明らかとなり、リスク評価資料としての活用が期待される。

Report

(4 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(13 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Induction of cellular senescence as a late effect and BDNF-TrkB signaling-mediated ameliorating effect on disruption of hippocampal neurogenesis after developmental exposure to lead acetate in rats2021

    • Author(s)
      Yamashita Risako、Takahashi Yasunori、Takashima Kazumi、Okano Hiromu、Ojiro Ryota、Tang Qian、Kikuchi Satomi、Kobayashi Mio、Ogawa Bunichiro、Jin Meilan、Kubota Reiji、Ikarashi Yoshiaki、Yoshida Toshinori、Shibutani Makoto
    • Journal Title

      Toxicology

      Volume: 456 Pages: 152782-152782

    • DOI

      10.1016/j.tox.2021.152782

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Identification of gene targets of developmental neurotoxicity focusing on DNA hypermethylation involved in irreversible disruption of hippocampal neurogenesis in rats2020

    • Author(s)
      Kikuchi Satomi、Takahashi Yasunori、Ojiro Ryota、Takashima Kazumi、Okano Hiromu、Tang Qian、Woo Gye‐Hyeong、Yoshida Toshinori、Shibutani Makoto
    • Journal Title

      Journal of Applied Toxicology

      Volume: -

    • DOI

      10.1002/jat.4089

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] エタノールの発達期曝露によるラットの出生後の海馬歯状回における可逆的な神経新生障害と、成熟後における遅発影響としての新生顆粒細胞のシナプス可塑性の低下2021

    • Author(s)
      高橋康徳、山下理紗子、菊地聡美、岡野 拡、高嶋和巳、尾城椋太、唐 倩、吉田敏則、渋谷 淳
    • Organizer
      第3回医薬品毒性機序研究会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] エタノールの発達期曝露はラットの出生後の可逆的な神経新生障害を誘発し、成熟後におけるシナプス可塑性の低下をもたらす2021

    • Author(s)
      高橋康徳、山下理紗子、菊地聡美、岡野 拡、高嶋和巳、尾城椋太、吉田敏則、渋谷 淳
    • Organizer
      第37回日本毒性病理学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 塩化アルミニウムの発達期曝露によるラット海馬歯状回神経新生への影響2020

    • Author(s)
      菊地 聡美、岡野 拡、高橋 康徳、高嶋 和巳、山下 理紗子、小林 美央、吉田 敏則、渋谷 淳
    • Organizer
      第47回日本毒性学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] エタノールの発達期曝露によるラットの海馬歯状回における神経新生への影響2020

    • Author(s)
      高橋 康徳、山下 理紗子、菊地 聡美、岡野 拡、高嶋 和巳、小林 美央、吉田 敏則、渋谷 淳
    • Organizer
      第47回日本毒性学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 酢酸鉛の発達期曝露によるラット海馬神経新生に対する影響2020

    • Author(s)
      山下 理紗子、高橋 康徳、菊地 聡美、高嶋 和巳、小林 美央、吉田 敏則、渋谷 淳
    • Organizer
      第47回日本毒性学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 海馬神経新生の傷害性に着目したインビボ神経毒性の評価.日本薬理学会合同シンポジウム:化学物質の神経毒性評価の現状と課題2020

    • Author(s)
      渋谷 淳
    • Organizer
      第47回日本毒性学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 発達神経毒性検出と発がん性予測にかかるin vivo簡易評価に関する開発研究2020

    • Author(s)
      渋谷 淳
    • Organizer
      第47回日本毒性学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ラットを用いた海馬神経新生障害時でのDNA過メチル化に着目した発達神経毒性標的遺伝子の網羅的探索2020

    • Author(s)
      菊地 聡美
    • Organizer
      第2回医薬品毒性機序研究会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ラット発達期海馬神経新生障害時でのDNA過メチル化に着目した発達神経毒性標的遺伝子の網羅的探索2020

    • Author(s)
      菊地 聡美
    • Organizer
      第36回日本毒性病理学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ラットを用いた海馬神経新生障害時でのDNA過メチル化に着目した発達神経毒性標的遺伝子の網羅的探索2019

    • Author(s)
      菊地 聡美
    • Organizer
      第46回日本毒性学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Global analysis of gene targets of developmental neurotoxicity focusing on DNA hypermethylation involved in irreversible aberrations of hippocampal neurogenesis in rats.2019

    • Author(s)
      菊地 聡美
    • Organizer
      17th European Congress of Toxicologic Pathology
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-01-27  

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