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GPCRのバイアス型シグナル機構の構造基盤

Research Project

Project/Area Number 18H02388
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

島村 達郎  京都大学, 医学研究科, 特定講師 (90391979)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
KeywordsGタンパク質共役型受容体 / 受容体 / X線 / シグナル伝達
Outline of Annual Research Achievements

Gタンパク質共役型受容体(GPCR)は、Gタンパク質もしくはβアレスチンを介す2つの情報伝達経路を持つ。近年、バイアス型アゴニストにより一方の経路だけが活性化されるバイアス型シグナル機構がGPCRの機能上も創薬上も注目されている。本研究では、受容体の不活性型構造に加え、バランス型アゴニスト、バイアス型アゴニストとの複合体構造の決定を目指す。そして、各種リガンドの結合様式や構造の比較を行い、GPCRの各種シグナル伝達機構を分子レベルで解明するために役立つ情報を取得することが目的である。GPCRは、非常に不安定な膜タンパク質であるため、結晶構造解析を成功させるにはGPCRを安定化させることが必須である。我々は、構造が柔軟なGPCRについて、細胞内ループの水溶性タンパク質への置換や、独自に作製した構造認識抗体の結合などの技術を利用し、GPCRの安定化・結晶化に成功してきた。本年度は、細胞内ループを安定な構造を持つ水溶性タンパク質に置換し、さらに、構造の安定化のための変異を導入したコンストラクトを利用し、構造認識抗体の取得に成功した。この抗体を結合させた受容体の熱安定性を評価すると、実際に熱安定性が上昇していることが確認できた。構造認識抗体と受容体の複合体を作製し、結晶化を試みたところ、結晶を作製することに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

受容体の結晶化に成功したため。

Strategy for Future Research Activity

結晶にX線を照射し、データ収集を行う。必要に応じて結晶化条件の最適化を行う。他のリガンドとの複合体についても結晶化を行う。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(7 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] The Crystal Structure of Angiotensin II Type 2 Receptor with Endogenous Peptide Hormone2020

    • Author(s)
      Asada Hidetsugu、Inoue Asuka、Ngako Kadji Francois Marie、Hirata Kunio、Shiimura Yuki、Im Dohyun、Shimamura Tatsuro、Nomura Norimichi、Iwanari Hiroko、Hamakubo Takao、Kusano-Arai Osamu、Hisano Hiromi、Uemura Tomoko、Suno Chiyo、Aoki Junken、Iwata So
    • Journal Title

      Structure

      Volume: 28

    • DOI

      10.1016/j.str.2019.12.003

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] High-viscosity sample-injection device for serial femtosecond crystallography at atmospheric pressure2019

    • Author(s)
      Shimazu Yoshiaki、Tono Kensuke、Tanaka Tomoyuki、Yamanaka Yasuaki、Nakane Takanori、Mori Chihiro、Terakado Kimura Kanako、Fujiwara Takaaki、Sugahara Michihiro、Tanaka Rie、Doak R. Bruce、Shimamura Tatsuro、Iwata So、Nango Eriko、Yabashi Makina
    • Journal Title

      Journal of Applied Crystallography

      Volume: 52 Pages: 1280-1288

    • DOI

      10.1107/s1600576719012846

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Structural basis for the substrate recognition of aminoglycoside 7′′-phosphotransferase-Ia from Streptomyces hygroscopicus2019

    • Author(s)
      Takenoya Mihoko、Shimamura Tatsuro、Yamanaka Ryuji、Adachi Yuya、Ito Shinsaku、Sasaki Yasuyuki、Nakamura Akira、Yajima Shunsuke
    • Journal Title

      Acta Crystallographica Section F Structural Biology Communications

      Volume: 75 Pages: 599-607

    • DOI

      10.1107/s2053230x19011105

    • NAID

      120007133009

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Structures of the 5-HT2A receptor in complex with the antipsychotics risperidone and zotepine2019

    • Author(s)
      Kimura Kanako Terakado、Asada Hidetsugu、Inoue Asuka、Kadji Francois Marie Ngako、Im Dohyun、Mori Chihiro、Arakawa Takatoshi、Hirata Kunio、Nomura Yayoi、Nomura Norimichi、Aoki Junken、Iwata So、Shimamura Tatsuro
    • Journal Title

      Nature Structural and Molecular Biology

      Volume: 26 Pages: 121-128

    • DOI

      10.1038/s41594-018-0180-z

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Crystal structure of the human angiotensin II type 2 receptor bound to an angiotensin II analog2018

    • Author(s)
      Asada H, Horita S, Hirata K, Shiroishi M, Shiimura Y, Iwanari H, Hamakubo T, Shimamura T, Nomura N, Kusano-Arai O, Uemura T, Suno C, Kobayashi T, Iwata S.
    • Journal Title

      Nature Structural & Molecular Biology

      Volume: 25 Pages: 570-576

    • DOI

      10.1038/s41594-018-0079-8

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure, Substrate Recognition, and Mechanism of the Na+-Hydantoin Membrane Transport Protein, Mhp12018

    • Author(s)
      Jackson Scott M.、Ivanova Ekaterina、Calabrese Antonio N.、Polyakova Anna、Sharples David J.、Shimamura Tatsuro、Cameron Alexander D.、Henderson Peter J. F., et al.
    • Journal Title

      Encyclopedia of Biophysics

      Volume: 1 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1007/978-3-642-35943-9_10091-1

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Structure of orexin receptor determined using X-ray free electron laser.2018

    • Author(s)
      Shimamura T.
    • Organizer
      AsCA 2018/Crystal32
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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