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Analysis of function of Hikeshi affecting cellular homeostasis

Research Project

Project/Area Number 18H02442
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 44010:Cell biology-related
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

今本 尚子  国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 主任研究員 (20202145)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小瀬 真吾  国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (90333278)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2019: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2018: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Keywords核ー細胞質間輸送 / 分子シャペロンHsp70 HSF1 / タンパク質毒性ストレス / Hikeshi / タンパク質の恒常性 / 分子シャペロンHsp70 / 熱ストレス / プロテオスタシス / HSF1 / 熱ショックタンパク質 / 転写因子HSF1
Outline of Annual Research Achievements

まず、これまでの研究の総まとめをおこなった。 熱ストレス時には、HSP70などの熱ストレスタンパク質(Hsps)の遺伝子発現が転写因子HSF1によって誘導される。しかし、Hikeshiノックアウト細胞では、正常温度下でもこれらの遺伝子発現が亢進していることがRNA-seq解析から明らかになった。HSP70は、正常温度においても核に少し局在する。我々は、Hikeshiが、正常温度下においてもHSP70を核に輸送し、核内でHSF1の転写活性を制御することを明らかにした。また、RNA-seqとqPCRの結果から、Hikeshi欠損細胞では野生型細胞に比べて、熱ストレス時には熱ストレス応答遺伝子の発現上昇が遅れ、熱ストレスからの回復期でもそれらの遺伝子発現が持続する傾向があることを明らかにした。
次に、HSP70はタンパク質恒常性維持に重要な役割を持つタンパク質であることを踏まえ、Hikeshi欠損細胞で見られるHSP70の核内消失が細胞にどのような影響を与えるかを調べた。ホタルルシフェラーゼ(Fluc)の活性を指標に、核でのタンパク質構造安定性を解析すると、Hikeshi欠損細胞では核内タンパク質の構造が不安定であることがわかった。また、細胞毒性を持つポリQタンパク質を核に送り込むと、アポトーシス活性が亢進することもわかった。これらの影響は、核に局在するHSP70の共発現によって抑制された。これらの結果は、HikeshiによるHSP70の核への輸送が、核でのタンパク質恒常性維持機能に重要であることを示している。これらの結果をまとめて原著論文として発表した。
また、分裂酵母を用いた、Hikeshiと合成致死になる遺伝子を238遺伝子同定した。その多くはヒトホモログが存在することを確認した。RNAメタボリズム関連遺伝子が濃縮されており、今後はヒト細胞で解析を進める予定である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(30 results)

All 2022 2021 2020 2019 2018

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (22 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 7 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Lack of Hikeshi activates HSF1 activity under normal conditions and disturbs the heat shock response2022

    • Author(s)
      Shingo Kose、Kenichiro Imai、 Ai Watanabe、Akira Nakai、Yutaka Suzuki、Naoko Imamoto
    • Journal Title

      Life Science Alliance

      Volume: in press

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  • [Journal Article] Methods to separate nuclear soluble fractions reflecting localizations in living cells2021

    • Author(s)
      Ogawa Yutaka、Imamoto Naoko
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Pages: 103503-103503

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103503

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  • [Journal Article] Stochastic chromatin packing of 3D mitotic chromosomes revealed by coherent X-rays2021

    • Author(s)
      Sung Daeho、Lim Chan、Takagi Masatoshi、Jung Chulho、Lee Heemin、Cho Do Hyung、Shin Jae-Yong、Ahn Kangwoo、Hwang Junha、Nam Daewoong、Kohmura Yoshiki、Ishikawa Tetsuya、Noh Do Young、Imamoto Naoko、Jeon Jae-Hyung、Song Changyong
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 118

    • DOI

      10.1073/pnas.2109921118

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    • Author(s)
      Kimura M, Imai K, Morinaka Y, Hosono-Sakuma Y, Horton P, Imamoto N
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 15649-15649

    • DOI

      10.1038/s41598-021-94948-1

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    • Author(s)
      Mizuno Takeshi、Hirabayashi Kei、Miyazawa Sae、Kobayashi Yurika、Shoji Kenta、Kobayashi Masakazu、Hanaoka Fumio、Imamoto Naoko、Torigoe Hidetaka
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 26 Pages: 360-380

    • DOI

      10.1111/gtc.12845

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  • [Journal Article] Nuclear import of IER5 is mediated by a classical bipartite nuclear localization signal and is required for HSF1 full activation.2020

    • Author(s)
      Shotaro Yamano, Makoto Kimura, Yu Chen, Naoko Imamoto* and Rieko Ohki*.
    • Journal Title

      Experimental Cell Research

      Volume: 386 Issue: 1 Pages: 111686-111686

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2019.111686

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      Imamoto Naoko、Larson Daniel
    • Journal Title

      Current Opinion in Cell Biology

      Volume: 58

    • DOI

      10.1016/j.ceb.2019.06.004

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      小瀬真吾
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      今本尚子、小瀬真吾、小川泰
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      今本尚子
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  • [Book] Thermal Stress and Nuclear Transport. “Thermal Biology”2022

    • Author(s)
      Shingo Kose, Yutaka Ogawa, Naoko Imamoto.
    • Publisher
      Springer Nature
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      2020 Annual Research Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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