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Development of Drug Discovery Technologies Using Mirror-image Biomolecules

Research Project

Project/Area Number 18H02555
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University (2019-2021)
Kyoto University (2018)

Principal Investigator

大石 真也  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (80381739)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 近藤 恭光  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (80333342)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Keywords天然物 / ペプチド / キラル化合物 / スクリーニング / 医薬品探索 / 鏡像型タンパク質 / 抗ウイルス薬 / 抗菌薬
Outline of Annual Research Achievements

2019年度に引き続き、鏡像スクリーニングによる感染症治療薬の探索プロセスの実現を目指して、病原微生物由来のタンパク質や免疫系の調節に関与するタンパク質の化学合成と機能評価を行った。
(1)ウイルスタンパク質の化学合成法の確立と機能評価:B型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス剤を探索する鏡像スクリーニング系の構築を目的として、ウイルスカプシドを構成するコアタンパク質全長の量的供給プロセスの確立に向けた検討を行った。化学合成に必要な複数のセグメントペプチドを効率的に取得し、NCLを用いた連結の条件検討を進めた。また、2019年度に引き続き、パラミクソウイルスのFタンパク質由来のペプチドの構造活性相関研究を行った。構造解析により相互作用に必要と想定された最小配列をもとに短鎖ペプチドを設計・合成し、相互作用部位の保存と二次構造の安定化ユニットの利用により、従来の阻害剤と同等の強力な抗ウイルス活性を示す短鎖ペプチドを同定した。
(2)免疫系の調節に関与するタンパク質の合成と活性型タンパク質の取得に向けた条件検討:2019年度までに合成プロセスを確立した免疫系の調節に寄与する膜タンパク質の細胞外ドメインについて、化学合成経路をさらに見直すとともに、得られた化学合成タンパク質を利用してフォールディング条件の精査を行った。また、新たな標的分子として、感染防御系に関わる調節因子及びその鏡像型タンパク質の化学合成を行った。
(3)抗体様分子の探索評価系の構築に向けた基盤技術開発:病原微生物由来の標的分子の鏡像型タンパク質の有効活用の一環として、抗体様分子の化学合成プロセスの確立に向けた検討を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

鏡像スクリーニングに利用する標的タンパク質の化学合成やフォールディング条件の設定に向けた取り組みを進め、合成中間体などの溶解性の改善をはじめとする複数の課題を解決することができた。また、パラミクソウイルスに対する強力な抗ウイルス活性を示す高親和性ペプチドを同定した。さらに、創薬シーズを天然物・天然資源以外にも求めるべく、抗体様分子を利用する新たな試みにも着手した。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、病原微生物由来の標的タンパク質の鏡像型タンパク質の合成を行う。取得した鏡像型タンパク質を活用したスクリーニング、及び、ヒット化合物の鏡像化合物の化学合成からなる鏡像スクリーニングのプロセスを進める予定である。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(34 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (25 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 2 results) Remarks (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Coibamide A Targets Sec61 to Prevent Biogenesis of Secretory and Membrane Proteins2020

    • Author(s)
      Tranter Dale、Paatero Anja O.、Kawaguchi Shinsaku、Kazemi Soheila、Serrill Jeffrey D.、Kellosalo Juho、Vogel Walter K.、Richter Uwe、Mattos Daphne R.、Wan Xuemei、Thornburg Christopher C.、Oishi Shinya、McPhail Kerry L.、Ishmael Jane E.、Paavilainen Ville O.
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 15 Pages: 2125-2136

    • DOI

      10.1021/acschembio.0c00325

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes2020

    • Author(s)
      Miller Simon、Son You Lee、Aikawa Yoshiki、Makino Eri、Nagai Yoshiko、Srivastava Ashutosh、Oshima Tsuyoshi、Sugiyama Akiko、Hara Aya、Abe Kazuhiro、Hirata Kunio、Oishi Shinya、Hagihara Shinya、Sato Ayato、Tama Florence、Itami Kenichiro、Kay Steve A.、Hatori Megumi、Hirota Tsuyoshi
    • Journal Title

      Nature Chemical Biology

      Volume: - Pages: 676-685

    • DOI

      10.1038/s41589-020-0505-1

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Synthesis of Triazolo- and Oxadiazolopiperazines by Gold(I)-Catalyzed Domino Cyclization: Application to the Design of a Mitogen Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitor2019

    • Author(s)
      Yamamoto Koki、Yoshikawa Yasushi、Ohue Masahito、Inuki Shinsuke、Ohno Hiroaki、Oishi Shinya
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 21 Pages: 373-377

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b03500

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of Mirror-Image Screening Systems for XIAP BIR3 Domain Inhibitors2019

    • Author(s)
      Shu Keitou、Iwamoto Naoya、Honda Kaori、Kondoh Yasumitsu、Hirano Hiroyuki、Osada Hiroyuki、Ohno Hiroaki、Fujii Nobutaka、Oishi Shinya
    • Journal Title

      Bioconjugate Chemistry

      Volume: 30 Pages: 1395-1404

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.9b00154

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Scaffold hopping of fused piperidine-type NK3 receptor antagonists to reduce environmental impact2019

    • Author(s)
      Yamamoto Koki、Inuki Shinsuke、Ohno Hiroaki、Oishi Shinya
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 印刷中 Pages: 2019-2026

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2019.03.059

    • NAID

      120006621580

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Chemical protein synthesis for mirror-image screening2021

    • Author(s)
      S. Oishi
    • Organizer
      The 18th Akabori Conference
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 鏡像VHH抗体の化学合成と免疫原性評価2020

    • Author(s)
      青木啓輔、野中元裕、井貫晋輔、大野浩章、大石真也
    • Organizer
      第70回日本薬学会関西支部大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Investigation of the immunogenicity of mirror-image single-domain antibody2020

    • Author(s)
      Keisuke Aoki, Motohiro Nonaka, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • Organizer
      第57回ペプチド討論会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Coibamide Aの標的分子の同定と 構造最適化への展開2020

    • Author(s)
      大石真也
    • Organizer
      第11回有機「ものつくり」研究会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthesis of mirror-image protein of glutamate racemase2020

    • Author(s)
      Takumi Ohara, Naoya Owamoto, Taro Noguchi, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • Organizer
      医薬系研究交流サロン
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] C末端側からのNCLプロトコールを利用したTIGITタンパク質の合成研究2020

    • Author(s)
      岩本直也、青木啓輔、佐々木順平、井貫晋輔、大野浩章、大石真也
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthetic study of TIGIT protein for mirror-image screening2019

    • Author(s)
      Keisuke Aoki, Jumpei Sasaki, Naoya Iwamoto, Yusuke Usui, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno and Shinya Oishi
    • Organizer
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 麻疹ウイルス膜融合阻害ペプチドの構造活性相関研究 ―抗ウイルス活性に必要な最小配列の同定―2019

    • Author(s)
      髙原葵、平田和成、林宏典、河治久実、井貫晋輔、大野浩章、児玉栄一、大石真也
    • Organizer
      第69回日本薬学会関西支部大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Coibamide Aの固相合成法の改良と構造活性相関研究2019

    • Author(s)
      喜多村隆志、川口晋作、井貫晋輔、大野浩章、大石真也
    • Organizer
      第69回日本薬学会関西支部大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthetic study on full-length hepatitis B virus core protein2019

    • Author(s)
      Keisuke Aoki, Shugo Tsuda, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Taku Yoshiya, Shinya Oishi
    • Organizer
      第56回ペプチド討論会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthetic study on TIGIT protein for mirror-image screening2019

    • Author(s)
      Naoya Iwamoto, Jumpei Sasaki, Keisuke Aoki, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • Organizer
      第56回ペプチド討論会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 麻疹ウイルス膜融合阻害ペプチドの最小活性配列の同定と相互作用解析2019

    • Author(s)
      高原葵、中津亨、平田和成、林宏典、河治久実、井貫晋輔、大野浩章、加藤博章、児玉栄一、大石真也
    • Organizer
      第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthesis of mirror-image protein of glutamate racemase2019

    • Author(s)
      Takumi Ohara, Naoya Iwamoto, Taro Noguchi, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • Organizer
      第12回有機触媒シンポジウム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 鏡像スクリーニングを指向したTIGITタンパク質の合成研究2019

    • Author(s)
      青木啓輔, 佐々木順平, 井貫晋輔, 大野浩章, 大石真也
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] XIAP BIR3ドメインの化学合成と鏡像スクリーニングへの応用2019

    • Author(s)
      岩本直也, 周敬棠, 本田香織, 近藤恭光, 長田裕之, 井貫晋輔, 大野浩章, 藤井信孝, 大石真也
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Screening Platform Using Synthetic Proteins for Access to Mirror-Image Library of Natural Products2018

    • Author(s)
      Shinya Oishi
    • Organizer
      The 17th Akabori Conference
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] グルタミン酸ラセマーゼMurIの化学合成法の確立2018

    • Author(s)
      大原拓己, 野口太朗, 井貫晋輔, 大野浩章, 大石真也
    • Organizer
      第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 鏡像スクリーニングを指向したTIGITタンパク質の合成研究2018

    • Author(s)
      佐々木順平, 井貫晋輔, 大野浩章, 大石真也
    • Organizer
      第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] グルタミン酸ラセマーゼMurIの化学合成法の確立2018

    • Author(s)
      大原拓己, 野口太朗, 井貫晋輔, 大野浩章, 大石真也
    • Organizer
      「有機合成化学を起点とするものづくり戦略」最終シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] NK3受容体に作用する繁殖調整剤の創製研究2018

    • Author(s)
      山本昂輝, 井貫晋輔, 大野浩章, 大石真也
    • Organizer
      「有機合成化学を起点とするものづくり戦略」最終シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Structure Activity Relationship Study of the Helix-Inducible Motif in a Measles Virus Fusion Inhibitor2018

    • Author(s)
      Aoi Takahara, Kumi Kawaji, Haruka Sekiguchi, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Nobutaka Fujii, Eiichi Kodama, Shinya Oishi
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mirror-image Screening of Chiral Natural Products for SH2 Domain Inhibitors2018

    • Author(s)
      Shinya Oishi, Taro Noguchi, Keitou Shu, Kaori Honda, Yasumitsu Kondoh, Hiroyuki Osada, Hiroaki Ohno, Nobutaka Fujii
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Facile Fmoc-based Solid-Phase Synthesis of Coibamide2018

    • Author(s)
      Takashi Kitamura, Shinsaku Kawaguchi, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthetic Study of TIGIT Protein for Mirror-Image Screening2018

    • Author(s)
      Jumpei Sasaki, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Chemical Synthesis of Glutamate Racemase MurI by Native Chemical Ligation2018

    • Author(s)
      Takumi Ohara, Taro Noguchi, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • Organizer
      10th International Peptide Symposium
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      https://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/publication.html

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      https://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/index.html

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      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seizo/index.html

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 免疫原性低減型低分子抗体とその製造法2020

    • Inventor(s)
      野中元裕、大石真也、大野浩章、青木啓輔
    • Industrial Property Rights Holder
      野中元裕、大石真也、大野浩章、青木啓輔
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2020-105104
    • Filing Date
      2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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