Development of Drug Discovery Technologies Using Mirror-image Biomolecules
| Project/Area Number |
18H02555
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University (2019-2021)
Kyoto University (2018) |
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Principal Investigator |
大石 真也 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (80381739)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 恭光 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (80333342)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
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| Keywords | 天然物 / ペプチド / キラル化合物 / スクリーニング / 医薬品探索 / 鏡像型タンパク質 / 抗ウイルス薬 / 抗菌薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年度に引き続き、鏡像スクリーニングによる感染症治療薬の探索プロセスの実現を目指して、病原微生物由来のタンパク質や免疫系の調節に関与するタンパク質の化学合成と機能評価を行った。
（１）ウイルスタンパク質の化学合成法の確立と機能評価：B型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス剤を探索する鏡像スクリーニング系の構築を目的として、ウイルスカプシドを構成するコアタンパク質全長の量的供給プロセスの確立に向けた検討を行った。化学合成に必要な複数のセグメントペプチドを効率的に取得し、NCLを用いた連結の条件検討を進めた。また、2019年度に引き続き、パラミクソウイルスのFタンパク質由来のペプチドの構造活性相関研究を行った。構造解析により相互作用に必要と想定された最小配列をもとに短鎖ペプチドを設計・合成し、相互作用部位の保存と二次構造の安定化ユニットの利用により、従来の阻害剤と同等の強力な抗ウイルス活性を示す短鎖ペプチドを同定した。
（２）免疫系の調節に関与するタンパク質の合成と活性型タンパク質の取得に向けた条件検討：2019年度までに合成プロセスを確立した免疫系の調節に寄与する膜タンパク質の細胞外ドメインについて、化学合成経路をさらに見直すとともに、得られた化学合成タンパク質を利用してフォールディング条件の精査を行った。また、新たな標的分子として、感染防御系に関わる調節因子及びその鏡像型タンパク質の化学合成を行った。
（３）抗体様分子の探索評価系の構築に向けた基盤技術開発：病原微生物由来の標的分子の鏡像型タンパク質の有効活用の一環として、抗体様分子の化学合成プロセスの確立に向けた検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
鏡像スクリーニングに利用する標的タンパク質の化学合成やフォールディング条件の設定に向けた取り組みを進め、合成中間体などの溶解性の改善をはじめとする複数の課題を解決することができた。また、パラミクソウイルスに対する強力な抗ウイルス活性を示す高親和性ペプチドを同定した。さらに、創薬シーズを天然物・天然資源以外にも求めるべく、抗体様分子を利用する新たな試みにも着手した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、病原微生物由来の標的タンパク質の鏡像型タンパク質の合成を行う。取得した鏡像型タンパク質を活用したスクリーニング、及び、ヒット化合物の鏡像化合物の化学合成からなる鏡像スクリーニングのプロセスを進める予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes2020
Author(s)
Miller Simon、Son You Lee、Aikawa Yoshiki、Makino Eri、Nagai Yoshiko、Srivastava Ashutosh、Oshima Tsuyoshi、Sugiyama Akiko、Hara Aya、Abe Kazuhiro、Hirata Kunio、Oishi Shinya、Hagihara Shinya、Sato Ayato、Tama Florence、Itami Kenichiro、Kay Steve A.、Hatori Megumi、Hirota Tsuyoshi
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Journal Title
Nature Chemical Biology
Volume: -
Pages: 676-685
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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