iPS細胞技術とヒト型疾患モデルマウスを融合した精神疾患創薬研究の新規戦略の確立

• Project/Area Number: 18H02574
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture (2020); Osaka University (2018-2019)
• Principal Investigator: 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: iPS細胞 / 統合失調症 / 精神疾患 / 自閉症 / トランスレーショナル研究

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、最新のiPS細胞技術を用いた解析で明らかにした分子メカニズムをマウス個体レベルで実証し、精神疾患の「真の」分子病態を明らかにするとともに、分子病態に基づいた創薬シーズを同定する、トランスレーショナル研究の新しい戦略の確立を目指す。特に、遺伝性変異のような選択圧を受けておらず、発症に大きく寄与すると考えているde novo突然変異や、独自に見いだした統合失調症多発家系患者の患者特異的変異等の、分子病態に直結する変異を解析することを目的としている。本年度は、以下の成果を得た。
1）精神疾患への関与が強く示唆される3q29領域欠失を導入した疾患モデルマウスの社会性活動時の全脳イメージング解析を実施したところ、3q29領域欠失導入マウスでは、野生型マウスと比較して一次聴覚野における神経活動の過剰な活性化を見いだした（Neuropsychopharmacology, 2019)。
2）多くの自閉症患者から変異が同定されているPOGZ変異を導入した疾患モデルマウスの社会性活動時の全脳イメージング解析を実施したところ、POGZ変異マウスでは野生型マウスと比較して前帯状皮質における神経活動の過剰な活性化を見いだした(Nature Communications, 2020)。また、POGZに変異が同定された患者由来iPS神経細胞における分化異常のメカニズム解析を実施し、神経系の発達に関連する遺伝子の発現に異常があることを見いだした。
3）POGZと同様に自閉症患者においてde novo変異が同定されているPKD2の解析を推進し、PKD2が神経系の発達に関与していること、および患者由来de novo変異によってPKD2の機能が低下することを見いだした（Biochem Biophys Res Commun, 2019）

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の目標であった社会性活動時における全脳イメージング解析を実施できたため。

Strategy for Future Research Activity

患者iPS神経細胞のみならず、患者に起きている遺伝子変異をそのまま導入することによって作製したヒト型精神疾患モデルマウスを用いた一貫した融合研究が、分子病態を明らかにする上で重要である。今後、さらに同じ変異をもつiPS細胞と疾患モデルマウスを用いた研究を推進し、疾患の分子病態を明らかにするのみならず、創薬研究のための基礎データ、および疾患の細分類系の確立やそれぞれの分子メカニズムに応じたテーラーメード医療の開発に貢献するデータの提供をめざす。

Research Products

• [Journal Article] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. (2020)
  • Author(s): Matsumura K, Nakazawa T, et al.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 11(1) Pages: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14697-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autism-associated protein kinase D2 regulates embryonic cortical neuron development. (2019)
  • Author(s): Matsumura K, Nakazawa T, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 519(3) Pages: 626-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current Perspective: Modeling of psychiatric disorders using induced pluripotent stem cell-related technologies. (2019)
  • Author(s): Nakazawa T, Hashimoto R, Takuma K, Hashimoto H.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 140(4) Pages: 321-324
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.06.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Psychiatric-disorder-related behavioral phenotypes and cortical hyperactivity in a mouse model of 3q29 deletion syndrome. (2019)
  • Author(s): Baba M, Nakazawa T, et al.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 44(12) Pages: 2125-2135
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0441-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-brain Block-Face Serial Microscopy Tomography at Subcellular Resolution Using FAST (2019)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • Journal Title: Nat Protoc Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1509-1529
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Modulates Dendritic Spine Maturation and Morphogenesis via MicroRNA-132 Upregulation (2019)
  • Author(s): Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 印刷中 Issue: 22 Pages: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] mS-11, a mimetic of the mSin3-binding helix in NRSF, ameliorates social interaction deficits in a prenatal valproic acid-induced autism mouse model. (2019)
  • Author(s): Kawase H, Ago Y, Naito M, Higuchi M, Hara Y, Hasebe S, Tsukada S, Kasai A, Nakazawa T, Mishina T, Kouji H, Takuma K, Hashimoto H.
  • Journal Title: Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume: 176 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2018.11.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] β-Arrestin1 and 2 differentially regulate PACAP-induced PAC1 receptor signaling and trafficking. (2018)
  • Author(s): Shintani Y, Hayata-Takano A, Moriguchi K, Nakazawa T, Ago Y, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 13 Issue: 5
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196946
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳内シンギュラリティ細胞の探索を目指した全脳イメージングとアンバイアス解析 (2019)
  • Author(s): 橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] 自閉スペクトラム症関連遺伝子POGZの患者特異的de novo変異の大脳皮質神経分化における表現型解析 (2019)
  • Author(s): 松村憲佑、勢力薫、永瀬将志、綾部信哉、山田郁子、古瀬民生、山本果奈、北川航平、猪口徳一、佐藤真、山口瞬、田村勝、若菜茂晴、吉木淳、渡部文子、岡野栄之、田熊一敞、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会（NEURO2019）
• [Presentation] 多発家系患者のiPS分化神経細胞を用いた統合失調症の分子病態解析 (2019)
  • Author(s): 山本果奈、栗生俊彦、中澤敬信、松村憲佑、永安一樹、馬場優志、山森英長、安田由華、藤本美智子、鶴崎美徳、松本直通、田熊一敞、橋本亮太、橋本均
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会（NEURO2019）
• [Presentation] 全脳イメージングシステムFASTを用いたアンバイアスで仮説に依らない脳内シンギュラリティの検出 (2019)
  • Author(s): 橋本均、中澤敬信、勢力薫、笠井淳司
  • Organizer: 第57回日本生物物理学会年会
  • Invited
• [Presentation] ヒトiPS細胞技術を用いた精神疾患モデルの開発 (2019)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた精神疾患のメカニズム研究と創薬への応用 (2019)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] Protein kinase D2 (PRKD2) regulates embryonic neural development (2018)
  • Author(s): Baba M, Matsumura K, Nakazawa T, Nagayasu K, Kasai A, Takuma K, Hashimoto H
  • Organizer: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The de novo Q1042R POGZ mutation in sporadic ASD disrupts the neuronal differentiation (2018)
  • Author(s): Matsumura K, Nakazawa T, Okada S, Nagayasu K, Miura H, Kasai A, Takuma K, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H
  • Organizer: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 多発家系患者のiPS分化神経細胞を用いた統合失調症の分子病態解析 (2018)
  • Author(s): 山本果奈、松村憲佑、中澤敬信、永安一樹、栗生俊彦、馬場優志、田熊一敞、鶴崎美徳、安田由華、山森英長、松本直通、橋本亮太、橋本均
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2018
• [Presentation] 複数の自閉症スペクトラム障害患者にde novo変異が認められるPRKD2は神経発達に関与する (2018)
  • Author(s): 馬場優志、松村憲佑、中澤敬信、永安一樹、笠井淳司、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第61回 日本神経化学会大会・第40回日本生物学的精神医学会
• [Presentation] 高速・高拡張性全脳イメージングシステムFAST：アンバイアスで仮説フリーに脳内のシンギュラリティを検出する手法へ (2018)
  • Author(s): 橋本均、笠井淳司、勢力薫、中澤敬信
  • Organizer: 第56回 日本生物物理学会年会
  • Invited
• [Presentation] Claustrum is involved in stress-induced anxiety-like behaviors (2018)
  • Author(s): Kasai A, Niu M, Seiriki K, Igarashi H, Tanuma M, Kuwaki T, Nagayasu K, Yamaguchi S, Nakazawa T, Yamanaka A, Hashimoto H
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting (Molecular mechanisms of neuronal connectivity)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High-speed and high-resolution whole-brain imaging system FAST (block-face-serial-microscopy tomography) (2018)
  • Author(s): Hashimoto H, Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T
  • Organizer: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Whole-brain analysis of the NMDA receptor antagonist-induced neuronal activation in mice using hifh-speed and high-resolution imaging system FAST (block-face serial microscopy tomography) (2018)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Hashimoto H
  • Organizer: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態解析 (2018)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Invited
• [Presentation] 前頭葉を標的とする自閉症スペクトラム障害の新たな治療戦略の可能性 (2018)
  • Author(s): 田熊一敞、原雄大、吾郷由希夫、橋本均、中澤敬信、松田敏夫
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Invited