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胸腺ハッサル小体の発生と機能および異常制御による自己寛容破綻の分子機構

Research Project

Project/Area Number 18H02640
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

濱崎 洋子  京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (10362477)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Keywords胸腺 / 胸腺上皮細胞 / ハッサル小体 / 自己寛容 / 自己免疫疾患
Outline of Annual Research Achievements

胸腺組織は、自己MHCを認識しかつ自己応答を起こさない多様な反応性を有するT細胞の産生に特化した臓器であり、T細胞分化選択の主要な支持細胞(ストロマ細胞)である 胸腺上皮細胞が組織の骨格を形成する。胸腺髄質領域は、T細胞の自己寛容(自己を攻撃しないよう保証すること)に関わる領域であるが、髄質領域で最も特徴的な角化した構造体「ハッサル小体」(HC)の形成機構とその意義については不明な点が多い。HCは通常表皮ケラチノサイトに特徴ていな角化が顕著なことから、“死につつある胸腺髄質上皮細胞の凝集塊”と長らく考えられてきたが、自己寛容の成立に必須の役割を果たす核内因子AIREに依存して形成されることが明らかになり、改めて注目が集まっている。本研究では、近年急速に発展してきた胸腺髄質上皮細胞の分子細胞学的知見と、申請者らが開発したHCを形成するマウス髄質上皮細胞の回収技術を基に、その形成機構と機能、そしてHCの異常と自己寛容破綻との関連を明らかにすることを目的としている。これまでに、表皮角化細胞の分子マーカーのレポーターマウスを用いて、HCを構成する胸腺髄質上皮細胞を純化し、その遺伝子発現の網羅的解析を行った。その結果、HCを形成する髄質上皮は定常状態で恒常的に細胞老化を来たしていること、またCXCL5やIL-1ファミリーなどの炎症性分子を高発現していることが明らかになった。CXCL5に反応すると想定される好中球をdepletionすることでpDCの活性化を抑制されることから、SASPの一環として産生されるCXCL5に反応して胸腺内好中球がリクルート・活性化され、活性化好中球が胸腺内pDC活性化をもたらす可能性が示唆された。この仮説を証明するためにHCで高発現する遺伝子のKOマウスを作製した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

遺伝的にHCの過形成を呈するマウスでは、pDCの活性化が亢進しており、低形成を呈するマウスでは、胸腺内SASP因子の発現が低く、pDCの活性化、特にIFNaの発現が低いことが明らかとなった。そこで、pDCが高発現するIFNaの受容体KOマウス、およびpDC活性化の上流にあると考えられるHCを形成する髄質上皮が産生する様々な炎症性因子のKOマウスの入手と作製を行った。作製したマウスのうち、HCで高発現する遺伝子の全身ノックアウトマウスの一部が胎生致死となり胸腺機能の解析が困難であったため、新たに組織特異的ノックアウトマウスの作製を行っている。

Strategy for Future Research Activity

コロナ禍によるケージ数の制限がなくなり、マウスの飼育環境は整ってきたため、作製中のマウスができ次第、順次解析を行う。これにより、胸腺内pDCの活性化に直接関わる因子と、pDCの産生するIFNaの正常な胸腺機能における役割、およびHC過形成時における過剰な胸腺内IFNaの意義をあきらかにする。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(20 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 6 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] An improved clonogenic culture method for thymic epithelial cells2019

    • Author(s)
      Sekai Miho、Wang Jianwei、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
    • Journal Title

      Journal of Immunological Methods

      Volume: 467 Pages: 29-36

    • DOI

      10.1016/j.jim.2019.02.003

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rap1 signal modulators control the maintenance of hematopoietic progenitors in bone marrow and adult long-term hematopoiesis2019

    • Author(s)
      Imai T, Tanaka H, Hamazaki Y, Minato N
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 110 Pages: 1317-1330

    • DOI

      10.1111/cas.13974

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clonogenic Culture of Mouse Thymic Epithelial Cells2019

    • Author(s)
      Sekai Miho、Wang Jianwei、Hamazaki Yoko
    • Journal Title

      Methods in Molecular Biology

      Volume: 2048 Pages: 143-153

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-9728-2_15

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Propagermanium Induces NK Cell Maturation and Tends to Prolong Overall Survival of Patients With Refractory Cancer2019

    • Author(s)
      KIKUCHI SHOJIRO、NOGUCHI KAZUMA、WAKAI KEIKO、HAMAZAKI YOKO、TOZAWA KATSUYUKI、JOMORI TAKAHITO、SASAKO MITSURU、MIWA HIROTO
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 39 Pages: 4687-4698

    • DOI

      10.21873/anticanres.13651

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  • [Journal Article] Claudin 4 in pancreatic β cells is involved in regulating the functional state of adult islets2019

    • Author(s)
      Li Hongtu、Neelankal John Abraham、Nagatake Takahiro、Hamazaki Yoko、Jiang Fang‐Xu
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 10 Pages: 28-40

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12735

    • NAID

      120006784462

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hassall’s corpuscles with cellular-senescence features maintain IFNα production through neutrophils and pDC activation in the thymus2019

    • Author(s)
      Wang Jianwei、Sekai Miho、Matsui Takeshi、Fujii Yosuke、Matsumoto Mitsuru、Takeuchi Osamu、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 31 Pages: 127-139

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy073

    • NAID

      120007164929

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  • [Journal Article] Live-Cell FRET Imaging Reveals a Role of Extracellular Signal-Regulated Kinase Activity Dynamics in Thymocyte Motility2018

    • Author(s)
      Konishi Y, Terai K, Furuta Y, Kiyonari H, Abe T, Ueda Y, Kinashi T, Hamazaki Y, Takaori-Kondo A, and Matsuda M
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 10 Pages: 98-113

    • DOI

      10.1016/j.isci.2018.11.025

    • NAID

      120006817595

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CXCR3high CD8+ T cells with na?ve phenotype and high capacity for IFN-γ production are generated during homeostatic T-cell proliferation2018

    • Author(s)
      Kato Aiko、Takaori-Kondo Akifumi、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
    • Journal Title

      European Journal of Immunology

      Volume: 48 Pages: 1663-1678

    • DOI

      10.1002/eji.201747431

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] T cell aging due to thymic involution: role in immunosenescence and possible interventions2019

    • Author(s)
      Yoko Hamazaki
    • Organizer
      France - Japan Symposium "Implications of Senescence in Age Related Disorders : Towards Healthy Aging"
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  • [Presentation] T細胞の発生と機能、そして老化2019

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      濱崎 洋子
    • Organizer
      2019年度市民セミナー 第35回西宮市ライフサイエンスセミナー 総合テーマ「免疫のライフサイエンス~最近の話題と免疫疾患~」
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  • [Presentation] 中学時代から京都大学iPS細胞研究所(CiRA)まで2019

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      濱崎 洋子
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      JST H31女子中高生理系進路選択支援プログラム「輝け未来の私!山陰ガールズプロジェクト」
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  • [Presentation] Road to the rejuvenation and reconstitution of the thymic microenvironment2019

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      濱崎 洋子
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム Lympho-hematopoiesis and its niche microenvironments オーバービュートーク
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Impacts of thymic involution on T cell aging and immunosenescence2019

    • Author(s)
      濱崎 洋子
    • Organizer
      RIKEN Aging Project Meeting 2020 招待講演
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    • Invited
  • [Presentation] 胸腺退縮とT細胞老化2019

    • Author(s)
      濱崎洋子
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      第51回ヒューマンサイエンス総合研究セミナー
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      濱崎洋子
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      大阪市立大学 セミナー
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    • Author(s)
      濱崎洋子
    • Organizer
      京都大学丸の内セミナー(第99回)
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  • [Presentation] 胸腺退縮と免疫老化2018

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      濱崎洋子
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      千里ライフサイエンスセミナーM1「老化メカニズムと疾患制御」
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      濱崎洋子
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      第18回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム 免疫老化の最前線
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  • [Remarks] 京都大学医学研究科 免疫生物学

    • URL

      http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-186/

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  • [Remarks] 京都大学iPS細胞研究所 未来生命科学開拓部門

    • URL

      https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/hamazaki_summary.html

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Published: 2018-04-23   Modified: 2022-12-28  

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