TBK1遺伝子ネットワークから解明するALSの分子病態とその制御
| Project/Area Number |
18H02740
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 英機 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副部門長 (40446521)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
|
| Budget Amount *help |
¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
|
|---|
| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 神経変性疾患 / 神経炎症 / モデル動物 / TBK1 / モデルマウス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
神経変性疾患の病態研究では、グリア細胞等を含めた神経系における細胞間ネットワークの破綻という観点からの病態解明の重要性が認識されている。筋萎縮性側索硬化症（ALS）の一部は遺伝性に発症し、TBK1（TANK binding kinase 1）は原因遺伝子の一つである。TBK1は、免疫系のシグナル制御分子であるとともに、オートファジーにも重要な役割を担うことが知られている。TBK1の機能喪失がALSの発症に関わると考えられる報告も散見されるが、そのメカニズムの詳細は不明である。本研究では、TBK1の機能喪失を再現する新規ALSモデルの作成と解析を通じて、神経炎症の観点から、TBK1異常による神経変性メカニズムの解明を目指す。 TBK1欠失マウスは胎生致死であるが、作成したTBK1二重欠失マウス(TBK1-DKO)は約21ヶ月齢まで生存可能であり、運動表現型、行動解析において明確な表現型に乏しいことが判明した。TBK1が運動神経損傷に対する応答に関与する可能性を検討するため、坐骨神経傷害モデルを作成してTBK1の関与を検討した。2ヶ月齢で片側坐骨神経傷害を惹起したTBK1-DKOおよびTBK1+/-マウスにおいて、TBK1の発現を抑制すると患側脊髄におけるミクログリア活性化マーカーや炎症性サイトカインの発現が軽度抑制された。したがって、TBK1は運動神経損傷モデルにおける炎症調節に一定の役割を果たすことが示された。
昨年度から開始した、別の遺伝性ALSモデルであるSOD1変異マウスとの交配実験を継続し、SOD1モデルにおけるTBK1 欠失の影響を解析する計画である。本実験では、三重交配が必要であるため、生存解析や組織・発現解析に必要な個体数を得るための交配に時間を要している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
TBK1の異常を再現したモデルマウスの解析が進捗しているが、動物の交配実験は三重交配が必要であるため遅延している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
発生工学手法を用いて、短期間に十分な個体数を得るように工夫する。
|
Report
(3 results)
Research Products
(17 results)
