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TBK1遺伝子ネットワークから解明するALSの分子病態とその制御

Research Project

Project/Area Number 18H02740
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

山中 宏二  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 英機  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副部門長 (40446521)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / 神経変性疾患 / 神経炎症 / モデル動物 / TBK1 / モデルマウス
Outline of Annual Research Achievements

神経変性疾患の病態研究では、神経細胞のみに着目するのではなく、グリア細胞等を含めた神経系における細胞間ネットワークの破綻という観点からの病態解明の重要性が近年認識されている。筋萎縮性側索硬化症(ALS)の一部は遺伝性に発症し、その原因遺伝子の一つとしてTBK1 (TANK binding kinase 1)が最近同定された。TBK1は、免疫系のシグナル制御分子であるとともに、オートファジーにも重要な役割を担うことが知られており、既報によるとTBK1の機能喪失がALSの発症に関わると考えられるがそのメカニズムの詳細は不明である。本研究では、TBK1の機能喪失を再現する新規ALSモデルの作成と解析を通じて、神経炎症の観点から、TBK1異常による神経変性メカニズムの解明を目指す。
昨年度までに、TBK1ノックアウトマウスの作成を完了することができた。二重欠失マウス(TBK1-DKO)は出生し、約10ヶ月齢まで生存し、明確な表現型に乏しい。現在、長期にわたる表現型・行動解析を行なうとともに、別の遺伝性ALSモデルであるSOD1変異マウスとの交配実験を開始しており、SOD1モデルにおけるTBK1欠失の影響を解析する計画である。さらに、グリア細胞におけるTBK1の役割を解明するため、オリゴデンドロサイトをはじめとしたグリア細胞の初代培養系を用いて、TBK1欠失による表現型、分子プロファイルの変容について詳細に解析を行なった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TBK1の異常を再現したモデルマウスおよび初代培養細胞の解析が進捗している。

Strategy for Future Research Activity

次年度も予定通り実験計画を遂行する。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(12 results)

All 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] ALS-linked TDP-43M337V knock-in mice exhibit splicing deregulation without neurodegeneration2020

    • Author(s)
      Watanabe Seiji、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Komine Okiru、Sobue Akira、Endo Fumito、Takahashi Eiki、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 13 Pages: 8-8

    • DOI

      10.1186/s13041-020-0550-4

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mice deficient in the C-terminal domain of TAR DNA-binding protein 43 develop age-dependent motor dysfunction associated with impaired Notch1?Akt signaling pathway2019

    • Author(s)
      Nishino Kohei、Watanabe Seiji、Shijie Jin、Murata Yuri、Oiwa Kotaro、Komine Okiru、Endo Fumito、Tsuiji Hitomi、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Mishra Amit、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 7 Pages: 118-118

    • DOI

      10.1186/s40478-019-0776-5

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes2018

    • Author(s)
      Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Cell Death Differ

      Volume: 印刷中 Pages: 2130-2146

    • DOI

      10.1038/s41418-018-0098-3

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Phenotypic heterogeneity of astrocytes in motor neuron disease.2018

    • Author(s)
      Trias E, Barbeito L, Yamanaka K
    • Journal Title

      Clin Exp Neuroimmunol

      Volume: 9 Pages: 225-234

    • DOI

      10.1111/cen3.12476

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] The role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases.2020

    • Author(s)
      Yamanaka K.
    • Organizer
      The 15th International Symposium on Geriatrics and Gerontology
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 神経変性疾患の治療標的としてのグリア細胞 (Overview: glia as therapeutic targets for neurodegenerative diseases.)2019

    • Author(s)
      山中宏二
    • Organizer
      第60回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における免疫・グリア連関2018

    • Author(s)
      山中宏二
    • Organizer
      第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会 合同年会シンポジウム.
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Innate immune adaptor TRIF confers neuroprotection in ALS mice by eliminating abnormal astrocytes.2018

    • Author(s)
      Komine O, et al.
    • Organizer
      Society for Neuroscience 2018 Annual Meeting
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所病態神経科学分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野 山中宏二研究室

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 名古屋大学 環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html

    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2021-08-30  

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