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Significance of cellular signaling pathways in cardiovascular development and disease

Research Project

Project/Area Number 18H02787
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

中川 修  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40283593)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 渡邉 裕介  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (20562333)
浦崎 明宏  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40550083)
劉 孟佳  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (50826922)
LAMRI LYNDA  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (90883984)
瀬谷 大貴  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (30806021)
田中 亨  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (50806065)
田村 昌子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (30849261)
西谷 友重  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50393244)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2018: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Keywords心血管発生 / 形態形成 / シグナル伝達 / 内皮細胞 / 先天性心血管疾患 / 遺伝性血管病 / 心筋細胞 / 遺伝子組換えマウス / 難治性血管病
Outline of Annual Research Achievements

血管系の発生・形態形成および成熟機能を制御するシグナル伝達の異常は先天性心疾患および遺伝性血管病の原因となり、虚血性疾患や癌に認められるような成体の病的血管新生においても重要である。私たちはこれまでに、ヒト心血管疾患に重要な意義を有するNotchおよびALK1シグナル伝達系の下流ターゲット因子として、Hey1転写因子・Tmem100膜タンパク質・Sgk1リン酸化酵素などを同定し、その発現制御機構や機能メカニズムの研究を行ってきた。これらの遺伝子の欠損マウスは重篤な心血管形成異常を引き起こすことが明らかになり、それらのヒトにおける重要性も注目されている。例えば、Notchシグナル伝達系で働く因子の遺伝子変異は脳小血管病CADASILやAlagille症候群の原因となり、ALK1受容体およびシグナル関連遺伝子の変異は遺伝性出血性毛細血管拡張症(HHT、オスラー病)の原因、肺動脈性肺高血圧症の素因として重要である。今回の研究では、遺伝子組換えマウスモデルと分子生物学的手法を用いて、これら下流ターゲット因子の機能メカニズム・上流発現制御機構・生体における意義を明らかにすることを試みている。NotchおよびALK1シグナルによって発現制御を受ける下流ターゲット因子が血管形成や成熟機能制御において働く分子機構を明らかにすることは、先天性心疾患・難治性血管病の病態生理解明のみならず、遺伝子変異によって生ずるシグナル伝達異常を正常化する新しい治療ストラテジー開発の基盤となると期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

第一年度から第二年度において、Hey1転写因子の欠損による胎生期咽頭弓動脈形成障害とそれに起因する大血管形成異常(大動脈弓離断症、右大動脈弓など)の機序における細胞特異的機能、特に血管内皮細胞・平滑筋細胞における機能の比較を行うため、組織特異的遺伝子欠損マウスを作成した。様々な比較解析の結果、Hey1の血管内皮細胞における機能が咽頭弓動脈形成・大血管形成の異常を防ぐために重要であることが明らかになった。さらにHey1の胎生期血管系における発現を規定するエンハンサーを同定し、その転写調節機構においてNotchシグナル伝達系が重要な働きを有することを明らかにした。また、私たちは小型膜タンパク質であるTmem100の遺伝子欠損によって重篤な血管形成異常が生ずることを報告したが、その分子機能メカニズムに不明な点が多いため、血管内皮細胞特異的かつ誘導型の遺伝子欠損マウス系統を作成し、新生仔もうまく血管形成をはじめとする様々な血管形成現象における観察を行った。さらに、Tmem100の胎生期血管内皮細胞特異的発現に働くエンハンサーを同定し、その活性を制御する上流転写因子の候補を同定した。一方、Sgk1リン酸化酵素についても胎生期血管内皮特異的発現を規定するエンハンサーの同定を試み、遺伝子の近位および遠位に存在する複数のエンハンサーが重要であることを明らかにした。興味深いことに、近位・遠位のエンハンサー活性制御には同一の転写調節因子が働くことより、この因子がSgk1遺伝子の血管内皮細胞発現調節の中心を担うことが示唆された。さらに、血管内皮細胞Sgk1発現によるリン酸化プロテオーム様式の解析も継続しており、新規の基質候補の機能的意義を検討している。コロナ感染対策のため動物実験施設の運営および動物実験に一定の制限を行ったことより、研究の進展はやや遅延したが、実験結果は順調に得られている。

Strategy for Future Research Activity

第二年度までに行った研究に引き続き、Hey1およびファミリー因子Hey2の細胞特異的欠損によって生ずる下流のシグナル伝達異常について解析を進めるとともに、Heyファミリーの血管内皮細胞や心筋細胞における遺伝子発現様式を規定するエンハンサーによる転写調節機構を検討してゆく。また、そのエンハンサー活性を利用した新しい実験システムを構築するため、新しい遺伝子組換えマウス系統の樹立も行う計画である。Tmem100研究に関して、血管内皮エンハンサー解析に関する論文報告を急ぐとともに、小型膜タンパク質であるTmem100が複合体を形成する機能因子の探索と、それらパートナー因子との複合体形成を介したTmem100の分子機能メカニズムを明らかにしたい。内皮細胞の分化・増殖・伸長・移動・分枝・高次構造形成などのうち、Tmem100が働く生命現象の特定も進める計画である。一方、Sgk1エンハンサーについて上流因子による活性制御について培養細胞系などを用いて明らかにするとともに、血管内皮細胞における新規Sgk1基質候補については、Sgk1による活性制御の分子機能としての重要性、さらにSgk1と新規基質の相互作用による血管内皮細胞機能制御機構について検討してゆく。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(29 results)

All 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (25 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure2020

    • Author(s)
      Miyoshi Takekazu、Hisamitsu Takashi、Ishibashi-Ueda Hatsue、Ikemura Kenji、Ikeda Tomoaki、Miyazato Mikiya、Kangawa Kenji、Watanabe Yusuke、Nakagawa Osamu、Hosoda Hiroshi
    • Journal Title

      International Journal of Cardiology

      Volume: 302 Pages: 110-116

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2019.12.013

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression of Hey2 transcription factor in the early embryonic ventricles is controlled through a distal enhancer by Tbx20 and Gata transcription factors2020

    • Author(s)
      Ihara Dai、Watanabe Yusuke、Seya Daiki、Arai Yuji、Isomoto Yoshie、Nakano Atsushi、Kubo Atsushi、Ogura Toshihiko、Kawamura Teruhisa、Nakagawa Osamu
    • Journal Title

      Developmental Biology

      Volume: 461 Pages: 124-131

    • DOI

      10.1016/j.ydbio.2020.02.001

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Importance of endothelial Hey1 expression for thoracic great vessel development and its distal enhancer for Notch-dependent endothelial transcription2020

    • Author(s)
      Watanabe Yusuke、Seya Daiki、Ihara Dai、Ishii Shuhei、Uemoto Taiki、Kubo Atsushi、Arai Yuji、Isomoto Yoshie、Nakano Atsushi、Abe Takaya、Shigeta Mayo、Kawamura Teruhisa、Saito Yoshihiko、Ogura Toshihiko、Nakagawa Osamu
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 295 Pages: 17632-17645

    • DOI

      10.1074/jbc.ra120.015003

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Notchシグナルと下流遺伝子の心血管形成機構と疾患における意義2020

    • Author(s)
      中川修、渡邉裕介、浦﨑明宏
    • Organizer
      第140回日本薬学会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Significance of Hey transcription factors in endothelial cell differentiation and embryonic vascular development2019

    • Author(s)
      Toru TANAKA, Norika LIU, Shoko TAMURA, Daiki SEYA, Yusuke WATANABE, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      NAVBO Vascular Biology
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 胎生期血管形成におけるリン酸化酵素遺伝子SGK1の内皮特異的発現機構と下流シグナル伝達様式の解析2019

    • Author(s)
      原田恭弘、田中亨、足立淳、若林真樹、石濱泰、渡邉裕介、川村晃久、中川修
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] GataおよびT-box因子は胎生期心室筋におけるHey2遺伝子の転写を制御する2019

    • Author(s)
      井原大、渡邉裕介、瀬谷大貴、磯本祥恵、荒井勇二、中野厚史、川村晃久、中川修
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 右心室および心室中隔におけるHey2発現は心臓形態形成に必須である2019

    • Author(s)
      瀬谷大貴、井原大、川村晃久、渡邉裕介、中川修
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Function and transcriptional regulation of Hey transcription factors during cardiovascular development2019

    • Author(s)
      Yusuke WATANABE, Dai IHARA, Daiki SEYA, Yoshie ISOMOTO, Yuji ARAI, Atsushi NAKANO, Atsushi KUBO, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 胚発生における心血管シグナル伝達系と環境因子の相互関係2019

    • Author(s)
      浦﨑明宏、田中亨、原田恭弘、劉孟佳、川村晃久、渡邉裕介、中川修
    • Organizer
      第23回日本心血管内分泌代謝学会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 胎生期血管内皮遺伝子Tmem100の転写制御機構と血管形成における意義2019

    • Author(s)
      劉孟佳、片山由美、渡邉裕介、荒井勇二 、磯本祥恵、中野厚史、上村-鎌田麻実、福嶋葉子、久保田義顕、植村明嘉、金井克晃、中川修
    • Organizer
      第27回日本血管生物医学会学術集会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 心血管発生・形態形成に働くシグナル伝達系の下流遺伝子群の意義2019

    • Author(s)
      中川修
    • Organizer
      第25回日本胎児心臓病学会学術集会
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      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 心臓発生におけるHey2の心室緻密化層領域の発現制御メカニズム解明2018

    • Author(s)
      Dai Ihara, Yusuke Watanabe, Daiki Seya, Yoshie Isomoto, Teruhisa Kawamura, Osamu Nakagawa
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 血管形成期における新規ALK1ターゲット遺伝子SGK1の血管内皮細胞特異的発現機構2018

    • Author(s)
      原田恭弘、田中亨、渡邉裕介、荒井勇二、磯本祥恵、中野厚史、川村晃久、中川修
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Hey転写調節因子ファミリーの胎生期血管形成における細胞特異的意義の解析2018

    • Author(s)
      西谷-中村友重、渡邉裕介、瀬谷大貴、田中亨、中川修
    • Organizer
      第26回日本血管生物医学会学術集会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 遺伝子トラップ法を用いた新しい脈管特異的Gal4ゼブラフィッシュ系統の作出2018

    • Author(s)
      浦﨑明宏、川上浩一、中川修
    • Organizer
      第26回日本血管生物医学会学術集会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Transcriptional regulation and physiological significance of BMP-ALK1 signal target genes in embryonic vascular endothelial cells2018

    • Author(s)
      Osamu NAKAGAWA, Yusuke WATANABE, Yumi KINUGASA-KATAYAMA, Tomoe NAKAMURA-NISHITANI, Yukihiro HARADA, Norika Liu, Toru TANAKA, Daiki SEYA, Dai IHARA, Teruhisa KAWAMURA
    • Organizer
      12th International BMP Conference 2018
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Transcriptional regulation and physiological significance of ALK1 target genes in endothelial cells2018

    • Author(s)
      Norika LIU, Yukihiro HARADA, Toru TANAKA, Teruhisa KAWAMURA, Yoshihiko SAITO, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      日本循環器学会 第2回Basic Cardiovascular Research Conference
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Significance of Hey transcriptional factors in endothelial cells during cardiovascular development2018

    • Author(s)
      Yusuke WATANABE, Tomoe NAKAMURA-NISHITANI, Daiki SEYA, Dai IHARA, Teruhisa KAWAMURA, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      日本循環器学会 第2回Basic Cardiovascular Research Conference
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Transcriptional regulation and physiological significance of ALK1 target genes in endothelial cells2018

    • Author(s)
      Norika LIU, Yukihiro HARADA, Toru TANAKA, Teruhisa KAWAMURA, Yoshihiko SAITO, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      日本血管生物医学会 第16回Korea-Japan Joint Symposium
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Significance of Hey transcriptional factors in endothelial cells during cardiovascular development2018

    • Author(s)
      Yusuke WATANABE, Tomoe NAKAMURA-NISHITANI, Daiki SEYA, Dai IHARA, Teruhisa KAWAMURA, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      日本血管生物医学会 第16回Korea-Japan Joint Symposium
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Significance of Hey1 transcription factor in pharyngeal arch artery formation and regulatory mechanisms of its expression during embryonic development2018

    • Author(s)
      Yusuke WATANABE, Shuhei ISHII, Taiki Uemoto, Masahide FUJITA, Yoshie ISOMOTO, Yuji ARAI, Atsushi KUBO, Hiroyuki YAMAGISHI, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      Joint Annual Meeting of Japanese Society of Cell Biology (70th) and Japanese Society of Developmental Biology (51st)
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Significance of the Hey family of transcription factors during cardiovascular development2018

    • Author(s)
      Yusuke WATANABE, Shuhei ISHII, Taiki UEMOTO, Tomoe NAKAMURA-NISHITANI, Daiki SEYA, Dai IHARA, Teruhisa KAWAMURA, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      International Vascular Biology Meeting 2018
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      2018 Annual Research Report
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  • [Presentation] Transcriptional regulation and physiological significance of novel BMP-ALK1 signal target genes in vascular endothelial cells2018

    • Author(s)
      Yumi KINUGASA-KATAYAMA, Yukihiro HARADA, Toru TANAKA, Koichi NISHIYAMA, Teruhisa KAWAMURA, Yusuke WATANABE, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      International Vascular Biology Meeting 2018
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  • [Presentation] SGK1 as a novel transcriptional target of BMP-ALK1 signaling in vascular endothelial cells2018

    • Author(s)
      Yukihiro Harada, Yusuke Watanabe, Toru Tanaka, Dai Ihara, Osamu Nakagawa, Teruhisa Kawamura
    • Organizer
      23rd Annual Scientific Meeting of International Society of Cardiovascular Pharmacology
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Significance of Hey1 transcription factor in pharyngeal arch artery formation and regulatory mechanisms of its expression during embryonic development2018

    • Author(s)
      Yusuke WATANABE, Toshiharu FUKAYAMA, Shuhei ISHII, Taiki Uemoto, Masahide FUJITA, Yoshie ISOMOTO, Yuji ARAI, Atsushi KUBO, Hiroyuki YAMAGISHI, Osamu NAKAGAWA
    • Organizer
      Weinstein Cardiovascular Development and Regeneration Conference 2018
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Transcriptional regulation and physiological significance of novel downstream target genes of BMP-ALK1 signaling in embryonic vascular endothelial cells2018

    • Author(s)
      Osamu NAKAGAWA, Yusuke WATANABE, Yumi KINUGASA-KATAYAMA, Yukihiro HARADA, Toru TANAKA, Takashi HISAMITSU, Ayaka TOMIMATSU, Koichi NISHIYAMA, Teruhisa KAWAMURA, Yoshihiko SAITO
    • Organizer
      Weinstein Cardiovascular Development and Regeneration Conference 2018
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] MP-ALK1シグナル伝達系の新しい下流遺伝子としてのSerum/glucocorticoid regulated kinase 1(SGK1)の意義2018

    • Author(s)
      中川修、原田恭弘、田中亨、久光隆、片山由美、川村晃久、渡邉裕介
    • Organizer
      第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
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      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 国立循環器病研究センター研究所分子生理部

    • URL

      http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/molecular_physiology/index.html

    • Related Report
      2019 Annual Research Report 2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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