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痛みストレスによる腫瘍免疫増悪化と脳内報酬系亢進による免疫回復機構の解析

Research Project

Project/Area Number 18H02900
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 55050:Anesthesiology-related
Research InstitutionHoshi University

Principal Investigator

成田 年  星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Keywords中枢-末梢連関 / 腫瘍免疫 / ストレス / 脳内報酬系 / CRH / HPA axis / リンパ球 / D1-MSN / がん疼痛 / 疼痛
Outline of Annual Research Achievements

今年度は、特定脳神経操作技術を応用し、脳内ストレス応答性神経の人為的活動制御によるがん病態下における脳-末梢免疫連関機構について解析を行った。ストレス応答性神経系である視床下部室傍核コルチコトロピン放出ホルモン (CRH) 神経の特異的活動操作は、前年度までにセットアップを完了していた薬理遺伝学的手法の応用により、CRH-Cre マウスの視床下部室傍核領域に、Cre 発現細胞特異的に活性化型遺伝子改変受容体 (hM3Dq) の発現誘導が可能な AAV-FLEX ベクターを感染させ、適正用量の clozapine N-oxide (CNO) の投与により行った。このマウスを用いてマウス由来肺がん細胞およびメラノーマ細胞を移植したがんモデルマウスを作製し、視床下部室傍核 CRH 神経の活性化によるがんの進行への影響について検討を行ったところ、血中ストレスホルモン濃度の増加を伴った著明な腫瘍肥大が認められた。このような条件下、視床下部室傍核 CRH 神経の活性化による末梢免疫の変化について解析を行ったところ、脾臓リンパ球の減少が認められた。この視床下部室傍核 CRH 神経の賦活による脾臓リンパ球の減少は、腫瘍体積および血中ストレスホルモン濃度と負の相関が認められた。さらに、脾臓リンパ球の質的変化について解析を試みたところ、視床下部室傍核 CRH 神経の活性化により、細胞分化・活性化マーカーの発現低下および免疫チェックポイント関連抑制性分子の増加が認められた。視床下部室傍核は、末梢の免疫応答制御を担う重要な脳領域であることから、今後は、視床下部室傍核内におけるがん病態感受性細胞の同定やこの細胞を起始核としたがん病態を支配する遠心性機構についても紐解いていく必要がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ禍であったが、昨年度までに、遺伝子改変マウスの用意やAAV ベクターを用いた脳内局所微量注入法の習得、薬理遺伝学的手法を応用した特定脳神経操作技術法など、研究を遂行するための技術セットアップを行うことができていたため、本年度の研究をスムーズに遂行することができた。また、動物の移植モデル作製をはじめ、血液サンプルを用いた生化学的解析やFACSを用いた免疫細胞の分取技法などの解析方法の技術確立も完遂できていたため、計画通りに研究成果を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究成果として、がん病態下における脳-末梢免疫連関機構の一端として、ストレス応答性である視床下部室傍核 CRH 神経の賦活によりがんの進行にドライブがかかる一方、脳内報酬系の賦活によりがんの進行の抑制が認められることを明らかにした。さらには、これらの神経系の活性変化により、末梢の免疫システムが量的あるいは質的に影響を受け、生体の抗腫瘍免疫システムが中枢神経により制御されていることを見出した。最終年度は、がんの進行過程における “末梢-脳-末梢” 免疫連関機構の中核を担う “がん増幅脳内ネットワーク” の探索を試みる目的で、遺伝子改変技術を応答して、担がん状態下において活性化する “がん病態感受性視床下部細胞群”をFACS法に従って抽出し、それらの細胞群の器質および機能変容を多角的に解析する。特に、室傍核神経はヘテロジェネイティーがあるため、細胞のサブポピュレーションを分類する。さらには、光遺伝学・薬理遺伝学的手法などを応用することで、特定した “がん病態感受性視床下部細胞群”の人為的細胞活動制御を行うことで、がん病態に影響を及ぼす二次リンパ器官等における免疫細胞のポピュレーションの変化や質的変化などを解析していく。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report

Research Products

(15 results)

All 2021 2020 2019 2018

All Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results)

  • [Presentation] がん免疫の中枢神経制御機構2021

    • Author(s)
      吉田小莉、濱田祐輔、矢部秀平、佐藤大介、成田道子、山中章弘、葛巻直子、成田 年
    • Organizer
      日本薬学会第 141 年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 視床下部室傍核ストレス応答性神経の活動制御による末梢免疫機構の解析2020

    • Author(s)
      吉田小莉、濱田祐輔、矢部秀平、成田道子、田村英紀、手塚裕之、山中章弘、葛巻直子、成田 年
    • Organizer
      第43回 日本神経科学大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 痛みによる免疫変容と末梢・中枢連関2020

    • Author(s)
      葛巻直子、濱田祐輔、宮野加奈子、成田 年
    • Organizer
      第42 回日本疼痛学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Influence of pain-related neurocircuits on tumor immune response2019

    • Author(s)
      成田 年
    • Organizer
      50th International narcotics research conference
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Possible involvement of μ-opioid receptor-positive neurons located in the PVN in the control of the tumor-bearing state2019

    • Author(s)
      濱田祐輔, 吉田小莉, 成田道子, 田村英紀, 手塚裕之, 山中章弘, 葛巻直子, 成田 年
    • Organizer
      50th International narcotics research conference
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Influence of an activated neural network on tumor growth2019

    • Author(s)
      成田 年, 濱田祐輔, 葛巻直子
    • Organizer
      第 78 回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 病いと脳:脳のダメージによる疾病の増悪化2019

    • Author(s)
      成田 年
    • Organizer
      アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 中脳辺縁ドパミン神経系の賦活によるがん増殖への影響2019

    • Author(s)
      濱田祐輔, 吉田小莉, 成田道子, 藤森由梨, 小林万里子, 山中章弘, 葛巻直子, 成田 年
    • Organizer
      第13回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] がん免疫における脳 - 末梢連関の解析から見える包括的緩和医療の重要性2019

    • Author(s)
      濱田祐輔, 吉田小莉, 葛巻直子, 成田 年
    • Organizer
      第13回日本緩和医療薬学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] がん病態下における視床下部内活性化細胞の同定と脳-末梢免疫連関の解析2019

    • Author(s)
      吉田小莉, 濱田祐輔, 浅野克倫, 成田道子, 田村英紀, 手塚裕之,山中章弘, 葛巻直子, 成田 年
    • Organizer
      第 140 回日本薬理学会関東部会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳内報酬系-ストレス応答神経系-末梢免疫機構のバランス破綻と”痛み・かゆみ”感覚の遷延化2019

    • Author(s)
      成田 年
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Global understanding of “ Sensory neuron-tumor cell ” interaction and “ Stress/ pain-tumor growth ” immune-interaction2018

    • Author(s)
      成田 年
    • Organizer
      第61回日本神経化学会大会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 人為的神経活動制御手法から捉える痛みとストレスのクロストーク2018

    • Author(s)
      葛巻直子, 濱田祐輔, 成田 年
    • Organizer
      第11回 日本運動器疼痛学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ストレス応答性視床下部 CRH 神経の賦活化による血液中小分子の変化2018

    • Author(s)
      濱田祐輔,吉田小莉, 成田道子, 田村英紀, 山中章弘, 葛巻直子, 成田 年
    • Organizer
      第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会合同年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳の「ストレスネットワーク」や「快楽ネットワーク」を制御することによる脳-末梢免疫連関に与える影響2018

    • Author(s)
      葛巻直子, 濱田祐輔, 成田 年
    • Organizer
      医療薬学フォーラム2018 第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-04-23   Modified: 2021-12-27  

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